卒中：回眸2014

王拥军

今年的新年前夜我们在家里聚餐，吃完饭，按照传统，大家都要说说这一年的感受。总结下来可以用一句话概括全家人的这一年：纠结地快乐着。还好，快乐还是这一年的关键词。回想起来，随着年龄的增长，感觉快乐越来越多了。从年幼时的无忧无虑，到为赋新词强说愁的青春期，再经过人到中年的各种困扰，过了50岁，反而愈加处事不惊，好的、不好的事情，总是会找到理由去解释。

平淡无惊正是2014年卒中研究的写照，也可能是这个学科逐渐成熟的表现。

1 缺血性卒中院前溶栓治疗：移动医疗的魅力

缺血性卒中发病后脑组织的损伤和时间高度相关，早期治疗的核心是尽早恢复血流的再灌注，再灌注治疗的理念是时间就是大脑。减少延误，使患者在最快的时间得到再灌注治疗是卒中急性期医疗质量的核心指标。延误包括

院前延误和院内延误，理论上讲院前延误是医生难以控制的。然而科技的进步，使得不可能变成了可能。

这项全新技术被称为移动卒中单元（stroke emergency mobile unit，STEMO），STEMO把静脉溶栓所需的全部检查和治疗设备［包括计算机断层扫描（computed tomography，CT）］装在救护车上（图1），一旦患者呼救，这辆被称为STEMO的救护车直接开到现场，如果移动CT没有发现脑出血，就可以在救护车上直接开展溶栓治疗，以避免传统治疗模式的延误（图2）。

图1 移动卒中单元

2014年在JAMA杂志上发表了在德国柏林进行的卒中院前急性治疗和医疗护理优化研究（the Prehospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical Care in Stroke Study，PHANTOM-S）（图3）[1]。PHANTOM-S是周随机、开放标签的临床试验，所谓周随机方式是指每2周使用STEMO治疗模式、每2周使用传统治疗模式。在STEMO周，共收治3213例急性卒中患者，其中1804例患者接受了STEMO治疗；在对照周共收治2969例急性卒中患者。就溶栓治疗而言，STEMO周从呼叫到治疗时间［61.4 min，95%可信区间（confidence interval，CI）58.7～64.0］比对照周（76.3 min，95%CI 73.2～79.3）减少了15 min（95%CI 11～19，P＜0.001）。接受STEMO救治的患者，从呼叫到治疗时间（51.8 min，95%CI 49.0～54.6）比对照周减少了25 min（95%CI 20～29，P＜0.001）。STEMO周溶栓率是29%，接受STEMO治疗的患者溶栓率是33%，对照周溶栓率是21%，分别相差8%和12%（P＜0.001）。使用STEMO不增加脑出血和7 d死亡的比例。

图2 基于移动卒中单元的卒中医疗模式

图3 卒中院前急性治疗和医疗护理优化研究所覆盖的区域

PHANTOM-S提示与常规治疗相比，救护车上溶栓治疗可以减少治疗时间，且不增加不良事件。由于例数和随访时间的原因，需要另外一项大型临床试验进一步研究评价STEMO的疗效和临床结局。

尽管静脉溶栓治疗在发病4.5 h内都是安全有效的，但是越早使用效果越好，发病1 h内治疗被称为黄金小时（golden hour）。STEMO模式是否能增加黄金小时救治的机会和改善结局，同年发表了PHANTOM-S黄金小时的亚组分析[2]。接受STEMO治疗模式的患者在黄金小时的溶栓率（31.0%）是传统模式（4.9%）的6倍（P＜0.01）（图4）。在黄金小时接受溶栓治疗的患者不增加7 d［比值比（odds ratio，OR）0.38，95%CI 0.09～1.70，P=0.21］和90 d死亡率（OR 0.69，95%CI 0.32～1.53，P=0.36），出院回家的机会大大增加［调整比值比（adjusted odds ratio，AOR）1.93，95%CI 1.09～3.41，P=0.02）。

图4 两种模式不同时间溶栓率

PHANTOM-S亚组分析显示，STEMO的应用增加了患者在黄金小时内接受溶栓治疗的比例。黄金小时内溶栓治疗不增加患者安全性方面的风险，且短期预后更为理想。

德国PHANTOM-S之后，全球对STEMO给予极高的期望，各国都投入研究推动这一治疗模式的推广和普及。美国休斯顿医学中心也成功地把这一模式推向临床应用[3]，相信不久的将来，这一更为快速的救治模式很快会得到普及。

2 卒中达标工程：早达标、早获益

减少院内延误也是卒中医疗最核心的质量指标之一，早在1996年美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）就明确提出，为了有效地开展溶栓治疗，应该把门－针时间（door-to-needle time，DNT）控制在60 min内。研究表明，如果DNT控制在60 min内，患者死亡率可以减少22%。然而，达到这个指标在全世界都是一件困难的事情。为了提高DNT达标率，美国2010年启动了卒中“达标工程（Target：Stroke）”，其目的是把需要静脉组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）溶栓的缺血性卒中患者DNT≤60 min的达标率从当时的34.4%提高到50%[4]。

达标工程采用的措施包括：院前急救系统提前通知医院、快速分诊并通知卒中小组、卒中小组的快速集合、全天候（24×7）的卒中专家评估、实习生纳入卒中小组、快速脑影像检查、快速实验室检查、建立tPA治疗方案、tPA预混合、急诊储备tPA、给医院反馈DNT时间等。

2014年报告了达标工程取得的成效。1952家医院收治的1 587 230例急性缺血性卒中患者中接受静脉tPA治疗者共99 469例，进入分析的患者71 169例。DNT平均缩短了10 min，53.3%的患者DNT小于60 min，达到了预先设定的目标（表1，图5）。

卒中达标工程提示，应用国家范围的质量改进项目可以改进急性缺血性卒中tPA治疗的时间线。这种改进能带来更低的在院死亡率和脑出血，同时增加患者出院回家的比例。

表1 卒中达标工程的效果

图5 DNT＜60 min的比例

3 经颅激光治疗：闪过的梦幻

经颅激光治疗（transcranial laser therapy，TLT）是使用808 nm λ波长的光波，这个波长的光波能穿过皮肤、骨骼和硬脑膜直达大脑皮质，之后被线粒体中的细胞色素C氧化酶吸收，产生光生物调节作用，结果使卒中患者的细胞色素C氧化酶活性增加，引起三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成增加，改善能量代谢及细胞信号传导，从而改善脑组织缺血区的能量供应（图6）。

为了验证TLT对缺血性卒中的治疗作用，2007年完成了疗效和安全性试验（NeuroThera Effectiveness and Safety Trials，NEST-1）[5]。这项试验共纳入美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）7～22分的缺血性卒中患者120例，结果显示TLT可以显著改善患者90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分（P=0.034）。2009年完成了更大规模的NEST-2，这项试验共纳入660例NIHSS 7～22分的缺血性卒中患者，主要终点缺乏显著差异（P＝0.094），但其后分析提示中度-重度卒中患者（NIHSS 7～17分，n=501）可从治疗中获得具有临床意义的获益（P=0.023）。为了验证TLT对这个特殊亚组（NIHSS 7～17）的临床疗效，2010年底启动了NEST-3[6]，这个试验计划纳入1000例缺血性卒中患者。

图6 经颅激光治疗

NEST-3完成566例患者时，被数据监测委员会（Data Monitoring Committee）叫停，结果没有发现两组之间良好预后率（mRS 0～2分）有显著差异（OR 1.024，95%CI 0.705～1.488）（图7）。

图7 NEST-3的主要终点

NEST－3研究表明，对于急性缺血性卒中患者，在卒中发作24 h内应用经颅激光治疗技术并不能带来可衡量的神经保护获益。基于这一项研究，研发这一装置的Photo Thera公司停止了该设备的研发计划。

4 尿酸在缺血再灌注治疗中的价值：折断的双刃剑

脑缺血神经保护一直是一个悬而未决的理论问题，从理论和动物实验可以看到，很多神经保护治疗都可以减轻脑缺血后的神经损伤，但是临床试验尚未有成功的先例。其中自由基清除剂用于再灌注损伤治疗开展的临床研究最多，理论基础也较为完整。2014年发表了使用天然抗氧化剂——尿酸治疗缺血性卒中的临床试验[7]。

尿酸治疗急性缺血性卒中安全性和有效性研究（Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke，URICOICTUS）的目的是探讨卒中患者首发症状发生后的4.5 h内，在标准溶栓治疗（tPA）基础上加用尿酸，是否可降低卒中后残疾风险。URICO-ICTUS是多中心、随机、双盲、安慰剂对照、分层评分进行的平行研究。共421例卒中后4.5 h内使用tPA治疗的患者被随机分为尿酸组（1 g尿酸溶解在含0.1%碳酸锂和5%甘露醇的500 ml溶液中，90 min以上）或安慰剂组（不含尿酸，其他相同）。分别于卒中后0 h、2 h、24 h、48 h、72 h和5 d、9 0d进行NIHSS评估以及在治疗后90 d进行mRS和Barthel指数评价。主要结局是90 d获得良好预后（mRS 0～1分）的比例。研究结果显示，尽管使用尿酸组良好预后有好的趋势，但是无统计学意义［危险度（risk reduction，RR）1.23，95%CI 0.96～1.56，P=0.099］。两组死亡、脑出血、痛风性关节炎等不良反应的发生率无区别。

URICO-ICTUS试验表明，在溶栓基础上增加尿酸治疗并没有带来良好预后的增加，但是也没有带来任何不良结局。

在公布这项试验时，该研究的主要研究者，西班牙巴塞罗那医院高级卒中中心的Angel Chamorro教授（图8）谈到：虽然该试验的初期结果没有展现出显著获益，但其获益的趋势令人鼓舞，而且几个次要结局指标显示出一些获益。我们必须谨慎地解释这些结果，但我认为这些足以支持我们进一步开展更大、更有决定性意义的试验。无论如何，该试验的结果是令人兴奋的，并为这一充斥着失败的领域带来了新的希望。

图8 尿酸治疗急性缺血性卒中安全性和有效性研究的主要研究者Angel Chamorro

5 缺血性卒中早期降压治疗：好梦难圆

缺血性卒中早期血压控制仍然是个没有解决的临床问题，大多数指南不建议早期降低升高的血压。但是，很多专家认为把血压控制在一定水平有利于患者的预后。围绕这个问题，2014年发表了两项大型临床试验的结果。

一个是美国Tulane大学设计、全部是来自中国患者的中国急性缺血性卒中降压试验（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）[8]。这个试验在中国26家医院纳入发病48 h内的急性缺血性卒中4071例患者，随机分为接受早期降压治疗组和对照组，以观察立即降压是否可以降低14 d或出院时的死亡和严重致残。降压治疗组在用药24 h内平均收缩压从166.7 mmHg下降到144.7 mmHg，降幅12.7%；对照组平均收缩压从165.6 mmHg下降到152.9 mmHg，平均降幅7.2%；下降幅度相差5.5%，绝对差值为9.1 mmHg。在随机第7天降压组平均收缩压137.3 mmHg，对照组146.5 mmHg，两组相差9.3 mmHg（图9）。但是两组在14 d和出院时的主要终点无显著差异（OR 1.00，95%CI 0.88～1.14，P=0.98），3个月随访的次要终点也没有显著差异（OR 0.99，95%CI 0.86～1.15，P=0.93）（表2）。

CATIS试验表明，对于急性缺血性卒中患者，使用降压药物降低血压不能降低14 d和出院时死亡和严重致残的机会。

另一项急性期降压试验是一氧化氮在急性卒中患者血压管理中的作用（Efficacy of Nitric Oxide，with or without Continuing Antihypertensive Treatment，for Management of High Blood Pressure in Acute Stroke，ENOS）[9]。ENOS选择发病48 h的缺血性卒中或出血性卒中患者，观察经皮硝酸甘油（5 mg/d）降压和不降压的对照结果，以及患者发病前使用降压药物是继续用药还是停用既往用药的降压治疗方案。研究预计入组5000例患者，最终入组4011例患者。主要终点是3个月mRS 1～2分和3～6分的比例。

图9 中国急性缺血性卒中降压试验的血压变化

该研究中患者基线平均血压为（167±19）/（90±13）mmHg，使用硝酸甘油贴膜组在第1天血压下降7/3.5 mmHg（P＜0.0001），继续服用降压药物比停用降压药物组血压下降9.5/5.0 mmHg（P＜0.0001）。90 d功能预后无显著差别：硝酸甘油贴膜比对照组（OR 1.01，95%CI 0.91～1.13，P=0.83）；继续使用降压药物比停用降压药物组（OR 1.05，95%CI 0.90～1.22，P=0.55）（图10）。

ENOS试验显示，在伴有高血压的急性卒中患者中，给予透皮硝酸甘油贴膜可降低血压，且安全性良好，但并不能改善患者的神经功能。ENOS试验还提示在急性卒中发生后的最初几天，没有证据支持继续给予患者卒中前降压药物能改善结局。

图10 一氧化氮在急性卒中患者血压管理中的作用试验的主要结局

表2 中国急性缺血性卒中降压试验的主要和次要终点

6 大骨瓣减压术：老年人重型卒中的救命稻草

对于恶性大脑中动脉闭塞的缺血性卒中，大骨瓣减压术（hemicraniectomy）是重要的外科治疗手段（图11）。2007年报告了第一个大骨瓣减压术治疗恶性大脑中动脉闭塞的试验——重度大脑中动脉闭塞大骨瓣减压术研究（Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery，DESTINY），这个包括32例18～60岁大脑中动脉梗死患者的随机对照试验发现外科治疗可以显著减少这类患者的死亡率。随后早期大骨瓣减压治疗恶性大脑中动脉闭塞试验（early decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarction，DECIMAL）和半侧颅骨切除对大脑中动脉闭塞伴危及生命的水肿的治疗试验（Hemicraniectomy After Middle cerebral artery infarction with Life-threatening Edema Trial，HAMLET）再次验证了最初的发现，各种指南推荐使用大骨瓣减压术。但是，这3个临床全部病例都在60岁以下的患者，大骨瓣减压术对于大于60岁的患者是否有效，仍然是个未解之谜。为了回答这个问题，2014年发表了针对伴重度大脑中动脉闭塞的老年患者行大骨瓣减压术的研究——DESTINY Ⅱ[10]。

图11 恶性大脑中动脉闭塞后的大骨瓣减压术

DESTINY Ⅱ共纳入112例发病在48 h内、年龄超过60岁（平均70岁）的恶性大脑中动脉闭塞的患者，随机分为大骨瓣减压术组和对照组，主要终点是随访0～6个月无严重残疾（mRS 0～4分）生存。结果显示，大骨瓣减压术组无严重残疾生存的患者为38%，对照组为18%（OR 2.91，95%CI 1.06～7.49，P=0.04）。手术治疗组患者死亡率（33%）显著低于对照组（70%）。在死亡原因中，外科治疗组感染更常见，对照组脑疝更为常见（图12）。

图12 重度大脑中动脉闭塞大骨瓣减压术研究II的生存曲线

DESTINY Ⅱ试验提示，对于61岁以上的重度大脑中动脉闭塞的患者，大骨瓣减压术能增加患者无严重残疾的生存率，但是大多数生存的患者术后将需要很大程度上的身体照料。

7 他汀与脑出血：是友，是敌？

2006年强化降胆固醇治疗对卒中预防（the Stroke Prevention with Aggressive

Reduction in Cholesterol Level，SPARCL）研究给他汀类药物在缺血性卒中／短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）二级预防中的应用奠定了坚实的循证医学基础，二级预防指南把他汀类药物作为最重要的措施之一。但是，在SPARCL亚组分析发现，他汀在预防脑缺血的同时，有增加脑出血的风险。因此，临床实践中一直担心有脑出血病史的患者他汀使用的安全性。

2014年报告了根据北加州恺撒（Kaiser）保险数据库的回顾性队列研究[11]，这个数据库共包括3481例急性脑出血的患者，其中使用他汀患者1194例，未使用他汀患者2287例（图13）。结果发现，使用他汀类药物的脑出血患者生存机会远远高于未用他汀的患者（OR 4.25，95%CI 3.46～5.23，P＜0.001），使用他汀的患者出院回家或者转到急性康复机构的机会也高于未用他汀的患者（OR 2.57，95%CI 2.16～3.06，P＜0.001）。中止他汀治疗患者30d生存机会低于使用他汀的患者（OR 0.16，95%CI 0.12～0.21，P＜0.001），出院回家或转入急性康复机构的机会也少于不用他汀的患者（OR 0.26，95%CI 0.20～0.35，P＜0.001）。多变量分析发现脑出血急性期使用他汀类药物可以增加15%生存的机会（4%～25%，P=0.01），增加出院回家或转到急性康复机构的机会增加13%（2%～24%，P=0.02）（图14）。

图13 撒医疗保险数据库

北加州恺撒保险数据库的回顾性队列研究提示，脑出血后住院患者使用他汀类药物可以改善预后，停用他汀类药物恶化预后。考虑到停用他汀使预后恶化的事实，因此，在脑出血急性期停用他汀应该慎重。

8 颅内动脉粥样硬化性狭窄：徘徊在东方的幽灵

不同种族脑动脉粥样硬化分布不同是个悬而未决的难题，白种人脑动脉粥样硬化主要是在颈部，而亚洲人主要是在颅内。不同种族和地区脑动脉粥样硬化的研究热点也不尽相同。

图14 脑出血使用他汀对患者生存的影响注：ICH：脑出血

2014年发表了两项大规模颅内动脉粥样硬化的研究。其中最主要的研究是中国卒中/TIA患者颅内大动脉粥样硬化的流行和预后（the Chinese Intra Cranial Athero Sclersosis study，CICAS）[12]。本研究包括中国22家医院，共入选2864例7 d内发生缺血性卒中或TIA的患者。所有患者均行磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），评估主要颅内动脉直径，颅内动脉粥样硬化狭窄的定义为血管狭窄≥50%。

CICAS结果发现，2864例患者中共1335例存在颅内动脉狭窄（46.6%），其中261例（9.1%）合并存在颅外颈动脉狭窄（图15）。有颅内动脉粥样硬化性狭窄的患者入院时病情更重，住院时间更长（P＜0.0001）。在随访的第12个月，没有颅内动脉狭窄患者卒中复发率为3.27%，狭窄50%～69%患者复发率3.82%，狭窄70%～99%患者复发率5.16%，完全闭塞患者卒中复发率7.27%。多因素分析发现动脉狭窄程度、脑缺血或心脏病史、Willis环完整性、入院NIHSS评分是1年卒中复发独立的危险因素。在同时伴有≥3项危险因素的患者复发率最高（图16）。

CICAS研究表明，中国缺血性卒中/TIA患者颅内大动脉狭窄最常见。即使有较好的药物治疗，颅内大动脉严重狭窄患者仍有较高的卒中复发率。

图15 缺血性卒中／短暂性脑缺血发作患者颅内动脉粥样硬化和颅外动脉粥样硬化的分布

图16 颅内动脉粥样硬化程度、危险因素和卒中复发的关系

尽管颅内动脉粥样硬化在亚洲人群卒中的发病中起到至关重要的作用，但是对于白种人也是不能忽视的发病基础。2014年还发表了基于鹿特丹（Rotterdam）研究的白种人的数据[13]，这些数据试图解读颅内段颈动脉粥样硬化与白种人群的卒中风险的关系。

鹿特丹研究是基于人群的前瞻性队列研究，它旨在研究老年人心血管病、神经系统疾病、眼科疾病、内分泌疾病和精神系统疾病发生的决定因素。鹿特丹研究是1990年由荷兰Erasmus医学中心流行病学和生物统计的Albert Hofman教授发起。研究人群位于鹿特丹郊区的Ommoord。对2323例进行了头颅CT检查，从而判定颅内颈动脉的钙化程度（图17）。

图17 计算机断层扫描所见颅内颈动脉钙化

对这个人群（14 055例）进行1年随访，发现91例患有卒中，其中74例是缺血性卒中。进一步分析发现，大的颅内颈动脉钙化体积与卒中风险增加相关，这独立于心血管危险因素、颈动脉超声斑块评分、其他血管床钙化（颅内颈动脉钙化每增加1个标准差，OR 1.43，95%CI 1.04～1.96）。颅内颈动脉钙化对全部卒中贡献了75%，主动脉弓钙化贡献45%，颈动脉钙化贡献25%（表3）。

鹿特丹研究发现颅内动脉粥样硬化是白种人群发生卒中的主要风险因素，其引发卒中的风险可能较远端血管床的大动脉粥样硬化更高。

9 隐源性卒中患者心房颤动的识别：难以压抑的心动

病因诊断是缺血性卒中临床处理非常重要的步骤，但是尽管采用了详尽的临床检查，仍然有20%左右的患者不能查到病因，这组患者被称为隐源性卒中。这组卒中患者可能包括一部分使用常规方式不能识别的阵发性心房颤动患者，2014年发表了两个相关的大规模的研究。

一个来自加拿大的长时程动态心电监测可改进隐源性卒中患者心房颤动的诊断和治疗研究——脑梗死后心房颤动监测（Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after a Cerebral Ischemic Event，EMBRACE）研究[14]，目的是以常规动态心电监测未发现心房颤动的近期隐源性缺血性卒中或TIA患者为研究人群，比较30 d心电监测和重复24 h动态心电监测对阵发性心房颤动的检出率（图18）。这个研究是多中心随机对照研究，病例来自加拿大16个卒中中心（加拿大卒中协会），采用1∶1随机区组设计。研究对象是年龄≥55岁，无既往心房颤动病史，急性栓塞性缺血性卒中（神经影像支持）或TIA，不明原因，发病6个月以内。心电记录采用事件触发循环记录仪（Braemar Inc，ER910AF）和非粘合性电极带（Accuheart 电极带，Cardiac Bio-Systems Inc）。主要终点在随机化后90 d内发现1个或多个持续30 s或更长时间的心房颤动或心房扑动心电片段。研究最终纳入572例患者，其中30 d心电监测组287例，重复动态心电监测285例。30 d监测组的82%的患者完成了≥3周的监测；30 d监测组中，未监测到心房颤动的患者有85%完成了≥3周的监测。的隐源性卒中或TIA患者中就有1个合并阵发性心房颤动，年龄超过75岁该比例是1/5。卒中/TIA后1个或2个动态心电检测不足以筛查阵发性心房颤动，长时间连续监测30 d心电是可行的，可提高30 d心房颤动检出率，使抗凝药物应用比例提高。

表3 每个血管床卒中人群归因风险

另一项研究是来自意大利Catholic大学心

脏病研究所的Tommaso Sanna教授牵头的隐源性卒中与潜在心房颤动研究（CRYptogenic STroke and underlying AtriaL Fibrillation，

CRYSTAL－AF）[15]，其主要目的是判断使用植入式心脏监测长期监测心脏策略在隐源性卒中患者发现心房颤动是否优于常规监测。选择40岁以上隐源性卒中和TIA患者441例，其中221例使用植入式心电记录（REVEAL XT）（图19），另外220例患者使用常规心电记录。

图18 脑梗死后心房颤动监测研究使用的30 d心电记录设备

EMBRACE结果发现，持续30 s以上的心房颤动在干预组检出率为16.1%（45／280），对照组为3.2%（9／277），绝对相差12.9%（95%CI 8.0～17.6，P＜0.001），需筛查例数（number needed to screen）等于8。持续2.5 min以上的心房颤动在干预组检出率为9.9%（28／284），对照2.5%（7／277），绝对相差7.4%（95%CI 3.4～11.3，P＜0.001）。90 d干预组18.6%（52/280）使用口服抗凝治疗，对照组11.1%（31/279）使用口服抗凝治疗，绝对相差7.5%（95%CI 1.6～13.3，P=0.01）。

EMBRACE研究提示，每6个年龄≥55岁

图19 隐源性卒中与潜在心房颤动研究使用的植入式心电记录

研究6个月时，植入心电记录组发现心房颤动率8.9%，常规对照组为1.4%，两组具有显著差别［危险比（harzard ratio，HR）6.4，95%CI 1.9～21.7，P＜0.001］。12个月时，植入心电记录组发现心房颤动12.4%，常规对照组为2.0%，两组具有显著差别（HR 7.3，95%CI 12.6～20.8，P＜0.001）。

心房颤动的识别随着时间而增加，到36个月植入心电记录组发现心房颤动率为30%，而对照组只有3%。对于发现心房颤动的患者，89%被医生给予了口服抗凝剂治疗。该研究提示对于隐源性卒中应该进行长时间心电监测。

10 原因不明的栓塞性卒中：新概念带来的新希望

隐源性卒中的治疗是个临床难题，因为病因不明，临床难以选择特定的药物。2014年，来加拿大、德国、美国等专家组成的隐源性卒中／原因不明的栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）国际工作组（Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group）提出了一个全新的概念，即ESUS[16]。假定绝大数隐源性卒中是血栓栓塞性，血栓栓塞的来源包括心脏来源、通过未闭的卵圆孔的静脉血栓、动脉粥样硬化性斑块等（图20）。专家建议当缺血性卒中为非腔隙性梗死、找不到心脏和动脉明确病因时，定义为ESUS。

ESUS的诊断建议包括：①脑CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示非腔隙性卒中；②供应缺血区域的颅外与颅内动脉均需成像以排除远端＞50%的狭窄（动脉造影、MRI、CT血管成像、多普勒超声等）；③排除心源性栓塞（12导联心电图、＞24 h的心律监测）。

图20 原因不明的栓塞性卒中可能的栓子来源

对于ESUS来说，栓塞主要是血栓，因此推测抗凝治疗优于抗血小板治疗。因此，亟需随机对照试验来验证新型口服抗凝剂用于治疗ESUS。在这个学说指导下，加拿大和德国学者牵头启动了两个使用新型口服抗凝剂用于ESUS的临床试验。

一个临床试验是利伐沙班和阿司匹林对原因不明的栓塞性卒中患者预防卒中复发或系统性栓塞效果比较试验（Rivaroxaban versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients with Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）[17]。这个试验包括发病1周至6个月的原因不明的栓塞性卒中，比较利伐沙班（15 mg）和阿司匹林（100 mg）的二级预防效果，预计样本量7000例（图21）。

另一项临床试验是达比加群对原因不明的栓塞性卒中二级预防作用研究（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）[18]。预计纳入6000例发病3个月内的ESUS，患者随机接受达比加群（dabigatran）和阿司匹林（1∶1），每3个月随访一次，随访时记录所有不良事件、严重不良事件和预后。预计研究3年结束。

图21 利伐沙班和阿司匹林对原因不明的栓塞性卒中患者预防卒中复发或系统性栓塞效果比较研究设计

这两个临床试验的开展将为脑血管病临床治疗开辟新的疆域，以更为简便的思维解决临床对病因诊断的困难。无论是阳性结果还是阴性结果，试验的结局都值得期待。

2015年，国家重点研发专项将会正式启动，脑血管病的研究将会列入专项，这将是中国脑血管病研究的强大动力，在这个动力的推动下，中国脑血管病的研究步伐将会大大加快，在未来国际脑血管病研究的舞台中国的角色越来越重要，中国的声音越来越响亮。这正是我们的期待。

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