重症肠道病毒71型感染手足口病研究进展

郭靖

（武汉生物制品研究所有限责任公司病毒性疫苗研究室，湖北 武汉 430060）

重症肠道病毒71型感染手足口病研究进展

郭靖

（武汉生物制品研究所有限责任公司病毒性疫苗研究室，湖北 武汉 430060）

常见的手足口病由重症肠道病毒71型引起，并在世界范围内流行。为了更加科学地认识肠道病毒71型与手足口病的关系，该文就重症肠道病毒71型引起的手足口病的病原学、发病机制、临床症状、流行病学、预防与诊治等方面的研究进展进行了综述。

肠道病毒71型；手足口病；病原学；临床表现；预防；治疗；进展

手足口病 (hand-foot-mouth disease，HFMD)是由多种肠道病毒引起的传染疾病，其中由柯萨奇病毒A16型(CA16)和肠道病毒71型(EV71)引起的占很大比例[1]，临床主要表现为无症状感染、发热以及手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹。少数重症患者（尤其是小于3岁者）病情进展迅速，在发病1～5 d出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最凶险）、脑脊髓炎等；极少数患者病情危重，可致死亡，存活者多有后遗症。1957年新西兰首次报道手足口病，1958年在加拿大儿童体内和咽拭标本中分离出柯萨奇病毒，1959年该病被命名为手足口病。1974年，研究人员首次在美国加利福尼亚州患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便中分离到EV71。从此，由 EV71引起的手足口病在全世界流行。近几年来，EV71的流行在亚洲呈上升趋势[2]。自2009年以来，中国每年统计的手足口病发病人数超过100万，居丙类传染病之首（中国疾病控制中心数据）。2008年至2009年，感染EV71病毒的手足口病患者重症率超过 80%，死亡率超过90%[3-4]。现就重症肠道病毒 71型引起的手足口病的病原学、发病机制、流行病学、临床症状、预防与诊治以及需要解决的问题等方面进行介绍。

1 病毒基因结构及病原学特征

EV71属于小RNA病毒科属，为二十面体立体对称的球形结构，无包膜和突起，病毒由外层的衣壳和 RNA核心构成，直径24～30 nm，核酸为单股正链RNA。病毒粒子的衣壳由60个亚单位构成，后者又是由4种衣壳蛋白(VP1～VP4)拼装成的五聚体样结构[3]。VP1，VP2和VP3裸露于病毒颗粒的表面，而VP4则包埋在病毒颗粒衣壳内侧并与RNA核心紧密连接，因而病毒的抗原决定簇基本上位于VP1～VP3。基因组为长约7．4 kb的单正链RNA分子，其5′末端与病毒的VPg蛋白共价结合，形成非帽子结构的5′末端，病毒基因组从5′端到3′端分别为5′端非编码区、蛋白编码区和3′端非编码区。病毒的复制在细胞质内完成，在复制过程中，基因组RNA可作为模板，用于转录产生负链RNA分子，再以负链RNA为模板合成子代RNA；基因组复制完成后，病毒在细胞内完成子代病毒的装配并以裂解的方式释放到细胞外。

EV71病毒耐热、耐酸，适合在燥热、潮湿的环境下生存与传播；对乙醚、去氯胆酸盐等不敏感，医用乙醇和甲酚磺酸也不能将其杀灭；但对紫外线及干燥环境敏感，各种氧化剂(如高锰酸钾、漂白粉等)、甲醛、碘酒可以杀灭病毒，在温度50℃以上条件下可被迅速灭活，在外环境中病毒可长期存活。

2 发病机制

与其他肠道病毒类似，EV71具有高度的嗜神经性，其感染除引起手足口病和疱疹性咽峡炎外，还可导致中枢神经系统疾病。因此，EV71被认为是继脊髓灰质炎病毒后最值得重视的嗜神经性肠道病毒。EV71主要通过粪-口途径侵入人体[5]，由咽部或肠道入侵，在局部黏膜或淋巴组织中繁殖并排出，引起局部症状；然后又侵入局部淋巴结，并进入血液循环导致第1次病毒血症。病毒经血液循环侵入深部淋巴结、肝、脾、骨髓等处大量繁殖并由此进入血液循环，引起第2次病毒血症。病毒随血液循环进入全身器官，如中枢神经系统、心脏、肺、皮肤黏膜等主要的组织和器官处，繁殖并引起病变。大部分为隐性感染，并产生特异性抗体；少数因机体免疫力低下，病毒可进入血液产生病毒血症，从而造成不同靶器官感染。当病毒累及中枢神经系统时，组织炎症较神经毒性作用更加强烈，中枢神经系统小血管内皮最易受到损害，发生细胞融合、血管炎性变，血栓形成可能发生缺血和梗死[6]。

3 流行病学特点

自美国报道第1例由EV71引起的手足口病患者以来[7]，世界各地对EV71的报道持续不断。EV71流行呈周期性，1970年至2010年，全球共报道20次EV71流行，在时间分布上呈现3个明显的周期，流行周期约为10年。其中，有4次大的流行：1975年保加利亚、1978年匈牙利、1997年马来西亚和1998年中国台湾。十几年来，手足口病在亚洲的流行有上升趋势。2008年以来，新加坡报道手足口病感染者10 490例，较2007年增加75%，其中26%患者由 EV71感染引起。2008年，我国也发生了 EV71的流行，涉及20多个省市自治区，共检出488 955例儿童感染，其中126例表现为脑干脑炎、神经源性肺水肿和肺衰竭等。2008年5月，卫生部将手足口病列为法定的丙类传染病进行管理，并逐步完善手足口病上报制度。2009年，我国手足口病发病人数为1 166 131例，其中重症13 810例，死亡353例。2008年，手足口病患者中有 54．4%感染 EV71，其中重症患者占 81．6%，死亡95．3%；2009年，感染EV71的手足口病患者重症和死亡比例分别为80．6%和92．8%[3-4]。手足口病流行无明显的区域性，一年四季均可发病，发病高峰多出现在夏季，冬季较少，多为散发性。

患者和病毒携带者是手足口病的主要传染源。在流行期间，最重要的传染源是隐性感染和病毒携带者。人是人肠道病毒的惟一宿主，通常在发病后1周内传染性最强。手足口病主要通过粪-口途径传播，其次是通过呼吸道飞沫传播。绝大多数人群对EV71易感，但以隐性感染为主。大多数成年人曾获得隐性感染，儿童感染率较高，尤其是5岁以下的儿童。

长期观察与试验发现，EV71是随着环境、时间的改变不断进化的病毒，进化过程中出现了很多的基因型和基因亚型，使得人们难以应付。根据VP1核苷酸序列的不同，EV71基因分为A，B，C 3个基因型[4]，A基因型仅1个，即EV71的原型株，B基因型分为B1～B5 5个基因亚型，C基因有C1～C5 5个基因亚型。这样一来，EV71基因型的转变更有利于病毒在人体内生存，有利于在人群中扩散。此外，病毒基因之间的重新组合也是导致手足口病难以控制的一个重要原因[8]。

4 临床症状

感染EV71的手足口病患者主要是5岁以下的儿童，潜伏期多为2～10 d，平均3～5 d。普通病例发病比较快，发热、口痛、厌食；口腔黏膜出现散在疱疹或溃疡，在舌、颊黏膜及硬腭等部位较多，也会涉及到软腭、牙龈、扁桃体和咽部等部位；手、足、臀部、臂部、腿部等部位出现斑丘疹，随后转化为疱疹。疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少；手足部较多，掌背面均有；皮疹数少则几个多则几十个；消退后不留痕迹，无色素沉着。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。大多数患者在1周内痊愈，预后良好，不复发。

少数重症病例（尤其是低于5岁者），病情发展迅猛，可于发病1～5 d内出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最凶险）、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数患者病情严重，可能致死，存活的患者可有后遗症[9-10]。

5 预防与治疗

目前，临床对EV71感染尚缺乏有效的抗炎抗病毒药物，主要以对症支持治疗、加强护理和密切观察病情变化为主。EV71引起的手足口病绝大多数为自限性疾病，没有并发症，预后一般良好，多在1周内痊愈，不复发。治疗的原则主要是对症处理，如给予抗病毒药物利巴韦林、补充维生素等，发热时予对症处理；重症患者可使用抗菌药物，预防或治疗可能再次复发的细菌感染。研究发现，使用免疫球蛋白可纠正EV71感染性脑炎患者的细胞因子异常，认为其对脑干脑炎有积极的治疗作用[11]。牛乳铁蛋白对人的两种细胞系有防治EV71感染的作用[12]。米利酮能改善交感神经的调节作用，减少白细胞介素-13（IL-13）的产生，可以治疗EV71感染引起的肺水肿[13]。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)可以挽救EV71重症患者的生命[14]。

预防EV71感染导致的手足口病，最有效的方法是疫苗免疫。由于手足口病会对全球儿童的身心健康造成巨大伤害，已经有3家企业生产的EV71灭活疫苗完成了Ⅲ期临床试验，试验结果表明，EV71灭活疫苗具有良好的免疫保护性。Wu等[15]曾用3种 EV71病毒疫苗(VP1 DNA疫苗、福尔马林灭活疫苗、VP1原核表达亚单位疫苗)对实验母鼠进行免疫接种，通过比较新生小鼠对野生型EV71产生免疫的效果，发现3种疫苗都有一定的免疫保护效果，以福尔马林灭活疫苗最优良。EV71的Vero细胞适应株具有弱毒、传代稳定、高产率、强免疫原性等优点，是 EV71减毒活疫苗最理想的候选株[16]。尽管已有EV71灭活疫苗以及基因工程亚单位疫苗成功地用于实验动物的报道，但目前尚无公认的可用于人体的有效疫苗，有待于进一步研究。

6 展望

关于EV71感染的手足口病的研究已取得了很大的进展，但仍有很多不足与缺陷。将来，需要从以下几点进行着重研究：进一步研究EV71病原体，掌握其各个基因的功能，阐述发病机制，预防EV71病毒引起的疾病的扩散；继续研究抗EV71的疫苗，研制适合人类使用的疫苗，如基因工程亚单位疫苗、减毒活疫苗、灭活疫苗；进一步完善 EV71感染的治疗方法，特别是快速、有效、准确无误、操作简便的诊断方法；开展防控干预措施效果评价的相关研究，评价临时停课、洗手等干预措施的效果，为制订防控策略提供科学依据；针对 EV71流行的特点，制订一整套行之有效的EV71预防与控制的方案与策略，建立比较完善的 EV71流行监测机制。

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Research Progress in Hand-Foot-M outh Disease Caused by Severe Enterovirus 71 Infection

Guo Jing
(Study Room of Viral Vaccine,Wuhan Research Institute of Biological Products Co．,Ltd．,Wuhan,Hubei,China 430060)

Common hand-foot-mouth disease is caused by the severe enterovirus 71,and is prevalent around the world．In order to more scientifically understand the relationship between enterovirus 71 and hand-foot-mouth disease,this paper conducts the detailed review on the research progress of the severe enterovirus 71 caused hand-foot-mouth disease in the aspects of the etiology,pathogenesis, clinical symptom,epidemiology,prevention and treatment．

enterovirus 71;hand-foot-mouth disease;etiology;clinical symptoms;prevention;treatment;review

R512.5；R978.7

A

1006-4931(2015)05-0004-03

郭靖（1986-），博士研究生，主要从事病毒性疫苗研究，（电子信箱）guojing38＠163．com。

2014-07-22)