高血压肾损害发病机制的研究进展

钟方明 ，高艳香 ，郑金刚 ⋆

（1.北京大学医学部 中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院 心内科，北京 100029）

高血压肾损害根据肾小动脉病理类型可分为良性小动脉硬化症和恶性小动脉肾硬化症，临床上以良性小动脉硬化症多见。2011年美国肾脏病数据系统[1]数据显示，自2000年以来高血压肾损害是引起终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）的第二位病因（8.7%）。中国肾脏数据系统显示由高血压肾损害引起的ESRD患者占9.9%，仅次于原发性肾小球疾病和糖尿病肾病。高血压肾损害已成为引起ESRD的重要原因，给人类带来严重的健康问题及经济负担，现就其发病机制的研究进展情况予以综述。

1 血流动力学

高动力循环状态认为是高血压肾损害的始动因素，当长期高血压引起血管内压力的改变超过了“肾血管自身调节”范围，肾血管即发生适应性改变，导致肾小动脉管壁增厚、管腔狭窄，引起肾血流、肾小球滤过率（glornerular filtration rate，GFR）下降，肾小球发生缺血性损害。但也有一种观点认为，原发性高血压患者存在2种功能异常的肾单位：一种是以缺血性低灌注为特征的肾单位，这种类型肾单位仅占少部分；另一种以高灌注为特征的代偿性肾单位，这种类型占大多数，随着疾病进展将以缺血性低灌注的肾单位为主。血流动力学并非是造成高血压肾损害的唯一因素，强化降压治疗未能延缓肾脏疾病进展[2]。

2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

美国非裔慢性肾病和高血压研究 （African-American study of kidney disease and hypertension，AASK）证实，血管紧张素转化酶抑制剂显著延缓了肾脏疾病进展，其独特的保护性效应不仅依赖于单纯的降压效应，提示了肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活在高血压肾损伤中具有重要作用。血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是RAS中最重要的效应物质，主要通过AT1受体发挥促炎症反应、促纤维化效应和氧化应激，激活如内源性核因子-kB（nuclear factor kappaB，NF-kB）途径、丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinases，MAPKs）系统和 Rho激酶（Rho kinase，ROCK）等信号传导系统，上调白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-16（IL-16）、白细胞介素-17（IL-17）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α） 等炎症因子和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1 （plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1） 和基质金属蛋白酶抑制剂-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）等促纤维化因子表达，诱导小管上皮发生上皮细胞-肌成纤维细胞转分化 （epithelial-mesenchymal transition，EMT），发生肾小球硬化和肾间质纤维化，最终进展为ESRD。

足细胞是肾小球滤过膜分子屏障的结构基础，其细胞膜上存在丰富的AngII受体，故高血压患者足细胞丢失可能与肾损害相关。Wang等[3]发现，在高血压肾损害患者中足细胞数量和足细胞相关分子基因表达减少，足细胞的丧失可直接导致肾小球硬化和肾功能丧失。高血压肾损害可能是通过AngⅡ及AT1受体的上调、肌动蛋白细胞骨架的重组，TGF-β增加和氧化应激引起足细胞丢失。

目前多数研究认为AT2受体对肾脏有保护作用。AT2受体敲除的老鼠相对其它肾损伤模型老鼠存在更严重的肾小球损伤，出现更高的蛋白尿和死亡率。Landgraf等[4]研究显示，AT1受体表达增加、AT2受体表达减少和 AT1/AT2受体比例发生改变，大量巨噬细胞浸润在肾小球和小管间质，肾皮质出现胶原沉积，小动脉和中型动脉发生增殖性改变。予卒中易感性自发性高血压大鼠非肽类选择性AT2受体激动剂可显著降低蛋白尿、减轻肾脏炎症反应。

醛固酮本身就是引起肾小动脉硬化的独立危险因子。临床随机对照试验证实醛固酮受体拮抗剂依普利酮可显著降低高血压患者的尿微量蛋白[5]，RAS抑制剂联用依普利酮可显著降低高血压患者的尿蛋白[6]。研究证实醛固酮可通过还原型辅酶Ⅱ （nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶依赖机制引起氧化应激、Smad途径（减少Smad7表达和增加p-Smad2水平）促进胶原合成和 NF-KB 激活使 TGF-β1、PAI-1、骨桥蛋白（osteopon-tin，OPN）增加，导致小管上皮细胞发生EMT、间质纤维化和肾小球硬化。醛固酮和炎性细胞因子IL-1β、TNF-α可引起肾系膜细胞表达趋化因子骨桥蛋白（OPN）增加，OPN反过来又可促进醛固酮诱导的炎症反应、氧化应激和肾间质纤维化[7]，形成恶性循环加重高血压肾损伤。即使在缺乏醛固酮条件下，AngⅡ或盐仍能通过Ras相关的C3肉毒素底物 1 （Ras-related C3 botulinum toxinsubstrate1，Rac1）激活盐皮质激素受体引起肾损伤[8，9]。研究显示醛固酮还可引起足细胞损伤、系膜细胞凋亡。

3 非经典的RAS

在非经典的RAS中，Wang等[10]研究发现高血压肾损害中肾小球血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）和血管紧张素转化酶2（ACE2）水平与GFR下降率显著相关，与肾组织损伤程度平行。血管紧张素转化酶1-7（ACE1-7）通过细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）传导通路，抑制缺氧、醛固酮诱导的肾小管上皮细胞EMT，减少细胞外基质，延缓肾纤维化进展[11，12]。Mas基因敲除的小鼠具有较高的菊粉清除率、尿微量白蛋白以及系膜、肾间质具有更高的纤连蛋白和Ⅲ、Ⅳ胶原表达。

ACE2-Ang（1-7）-Mas轴还可通过调节ROS产生和转录活性，抑制由AngⅡ诱导内源性超氧化物的生成和线粒体功能障碍，通过抗氧化应激对肾脏起保护性作用。

4 氧化应激与炎症反应

氧化应激是由机体内反应性氧代谢产物（reactive oxygen species，ROS）和抗氧化机制失衡造成的细胞、组织损伤。ROS与肾病进展关系密切，AngⅡ可刺激线粒体KATP通道，使线粒体膜电位去极化，上调膜结合的 NADPH氧化酶及其亚基的形成，胞浆内NADPH氧化酶4（NADH oxidase 4，Nox4）可将一个电子转移到氧分子产生ROS，主要产生超氧阴离子（O2-），并转化为过氧化氢、高亚氯酸和羟基自由基，损伤DNA、脂质和蛋白，并可直接MAPKs激活（如SAPK/JNK，ERK和p38磷酸化）促发凋亡机制，最终引发肾损伤和肾硬化[13，14]。此外氧化应激均伴NF-KB上调，通过上调炎症因子的表达，触发炎症反应。

也有学者认为，高血压肾损害是由多种细胞（如巨噬细胞、T 淋巴细胞）、炎症介质（TNF-α、IL-6、IL-1β）和趋化因子等相互作用造成的炎症性损伤。在AngII微量灌注法诱导高血压肾损害大鼠模型中，CXC型趋化因子配体16（CXC chemokine ligand16，CXCL16）及其受体 CXC 型趋化因子受体6（CXCR6）在肾小管上皮细胞表达上调，使促炎症细胞因子 IL-6、TNF-α、IL-1β、TGF-β1 表达增加，巨噬细胞、T细胞浸润和募集成纤维细胞聚集，Ⅰ型胶原和纤连蛋白表达增加，导致肾纤维化和肾硬化的发生[15，16]。炎症反应又通过白细胞和巨噬细胞产生ROS，引起氧化应激，加重靶器官损伤。

可见炎症反应与氧化应激在高血压肾损害中共同作用、互为因果[17]。目前，抗氧化应激治疗主要集中于抗ROS和抗RAS[18]，动物实验通过抑制肾脏的氧化应激和ROS生成，可缓解高血压引起的肾损害。一项系统评价纳入了六项研究的688例患者发现，活性维生素D类似物可降低慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者蛋白尿19]，但在其它心脏保护研究等大型临床试验中，维生素E长期抗氧化治疗未能获得靶器官保护的有力证据，抗氧化应激治疗在临床应用仍需进一步研究。

5 遗传因素

不同种族高血压导致ESRD的发生率有所不同。非洲裔美国人与美国白人相比在血压水平相似条件下具有更严重的高血压肾损害，提示高血压肾损害可能与遗传因素有关。病例对照研究表明非肌性肌球蛋白重链9（nonmuscle myosin heavy chain 9，MYH9）、 载 脂 蛋 白 L1（apolipoprotein L1，APOL1）基因变异与高血压肾损害具有相关性[20]。43%进展至ESRD的非洲裔美国人与MYH9基因多态性有关，MYH9基因内含子 13、14、15，长约5.6kb范围内 rs5750250、rs2413396、rs5750248位点与高血压导致的ESRD存在明显相关性[21]。美国非裔慢性肾病和高血压研究（AASK）和慢性肾衰队列（chronic renal insufficiency cohort，CRIC）研究结果均表明，APOL1的遗传变异可能增加慢性肾病向终末期肾病转化，与慢性肾病的进展密切相关[22]，APOL1 基因中的 rs73885319（S342G）和 rs60910145（I384M）证实与ESRD显著相关[23]。

6 代谢因素

高血压患者常合并肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高尿酸血症等代谢异常，高血压合并代谢综合征患者尿微量白蛋白明显升高。

肥胖是尿微量白蛋白和尿蛋白的重要预测因素。Toto等[24]通过横断面研究发现，非裔美国人高血压肾损害患者体质指数（body mass index，BMI）与尿总蛋白量和白蛋白排泄率相关，尤其是BMI＞35kg/m2的患者。肥胖加重高血压肾损害可能机制是肥胖引起蛋白尿增加，导致足细胞结构和功能的改变、肾小球毛细血管高压和脂肪因子增加，后两者增加肾小球毛细血管对蛋白的通透性，加重肾纤维化；此外高血压肾损害伴肥胖的患者TGF-β水平与非肥胖的高血压肾损害患者具有显著性差异，因而TGF-β可能会促进蛋白尿、肾纤维化和肾损害进展。

原发性高血压患者出现不明原因的高尿酸血症提示肾血管受累。一项长达10年的观察性研究发现，高血压肾病患者血尿酸水平升高加重肾功能恶化，这种作用独立于年龄、性别、血压变化和降压药物的影响[25]。

铁可能参与高血压肾损害的病理生理过程，在CKD患者和各种肾病动物模型中发现大量铁集聚于近端小管。予卒中易感型自发性高血压大鼠高铁膳食，肾脏出现铁聚集、铁含量和超氧化物增加，过多的铁摄入可诱导氧化应激，通过催化高活性活化氧的形成，引起细胞和组织损伤；通过严格限制铁摄入可降低尿蛋白/肌酐比，缓解严重的高血压和良性肾小动脉硬化，提高卒中易感性自发性高血压大鼠的生存率[26]。这些结果提示了铁的代谢影响高血压肾损害。

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