不稳定型心绞痛患者血管内皮功能与微量白蛋白尿的研究进展

段瑶，吴永全，梁金锐

• 综述 •

不稳定型心绞痛患者血管内皮功能与微量白蛋白尿的研究进展

段瑶，吴永全，梁金锐

在一系列缺血性心血管事件中，不稳定型心绞痛（UAP）是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一组心肌缺血综合征。研究发现，血管内皮损伤是UAP发病过程中最重要的病理环节，它贯穿于UAP的全过程，是其发生发展的主要病理基础。微量白蛋白尿（MAU）是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标。近年来，MAU被认为是心血管疾病的独立危险因素之一，是一项能反映动脉粥样硬化和内皮功能不全的指标[1,2]。大规模多中心临床试验表明，MAU可独立预测动脉粥样硬化相关的缺血性心血管事件的发生发展，与心血管事件危险性和总病死率相关，可以判断患者预后[3]。其中，MAU与UAP患者血管内皮细胞功能障碍的相关研究引人关注。

1 UAP与血管内皮功能障碍

近年来，UAP的发病率正逐步升高，已超过急性心肌梗死（AMI）。如发现不及时可导致10%～20%的患者出现心肌梗死，严重者导致死亡[4]。大量研究表明，UAP的病理生理基础主要为动脉内皮功能障碍、血小板活化、炎症等因素引起动脉粥样硬化（AS），导致冠状动脉（冠脉）狭窄。同时在冠状动脉粥样斑块的基础上斑块破裂、血管壁损伤导致血栓形成，使冠脉狭窄在短时间内迅速发展，但未完全闭塞，导致了不稳定的心肌缺血状态，最终引起UAP。

血管内皮是保护血管平滑肌的屏障，同时可合成和释放多种内皮衍生血管活性因子如内皮源性舒张因子一氧化氮（NO）、内皮素、前列环素、血栓素A2等，在血管的自稳态调节中起着重要作用。因此，血管内皮既是内分泌组织又是激素反应组织，具有多种生理功能。在AS最早期，血管造影还未出现AS表现时，已有血管内皮功能障碍[5]。内皮功能障碍的两大表现为：血管张力调节障碍和黏附分子的表达异常。大量研究显示，吸烟、血脂异常、高血压、高血糖、高同型半胱氨酸等多种损害因子直接作用于血管内皮细胞（VEC），使内皮细胞合成释放的内皮衍生松弛因子（EDRF）的主要成分NO生物利用度降低[4]，促进内皮细胞损伤。NO对血管的作用包括内皮依赖的血管舒张功能，抑制内皮细胞分泌血管收缩因子如内皮素，抑制血小板聚集，抑制黏附分子的表达及阻止单核细胞黏附内皮细胞等[6]。因此，NO分泌减少及活性降低导致①血管内皮依赖性舒张反应减弱甚至消失。②黏附分子的表达异常致内皮细胞表面的异常高黏附性，黏附于内皮的单核细胞迁移至动脉内皮下间隙，分化摄取脂质转化为泡沫细胞。③血小板聚集增加，内膜无血栓形成特性及非增殖状态遭到破坏，引起血小板激活及内膜增值，最终导致AS斑块的形成。

UAP的发生主要取决于冠状动脉内粥样硬化斑块的稳定程度，而不单纯是传统观念上的斑块大小和冠状动脉腔的狭窄程度。研究发现，血小板聚集、5-羟色胺、乙酰胆碱对正常冠脉起扩张作用，而对AS的冠脉却起收缩作用[7]。血流动力学的改变，加剧了内皮结构和功能的损伤，有利于血浆脂蛋白颗粒与内皮接触、粘附并渗入内皮下层。VEC受损后通过上述黏附分子的表达异常机制，激活更多单核细胞，单核细胞分化为大量巨噬细胞，然后摄取脂质，转变为大量泡沫细胞[8]，使斑块的脂质池进一步扩大。这些巨噬细胞、泡沫细胞和VEC又产生基质金属蛋白酶，其降解纤维帽使之变薄易损，最终使一部分斑块从稳定变得不稳定。当机体用力和血流的冲击下斑块发生破裂[9]，从而形成UAP。总之，在UAP的发病过程中，存在着多种病理机制。而内皮损伤贯穿于疾病的全过程，是UAP发生发展的病理基础。因而改善和稳定血管内皮功能将有助于防止UAP的发生或阻抑其进展。

2 MAU的定义、发生机制

MAU是指24 h尿白蛋白排泄率（UAER）在30～300 mg（20～200 ug/min）范围内，肌酐比（ALB/Cr，UACR）范围：男性2.5～30 mg/mmol，女性3.5～30 mg/mmol。是超出健康人正常参考值上限而又未检出临床蛋白尿的中间阶段。众所周知，正常情况时尿中白蛋白含量很低，当多种疾病如高血压、糖尿病、冠心病等导致肾功能受损时由于肾小球基底膜通透性增高，导致白蛋白的漏出增加，超过肾小管的重吸收阈值，出现微量白蛋白尿。其次，硫酸肝素分子带有许多阴离子侧链，对于维持基底膜电荷和孔径的大小起重要作用。当基底膜上的硫酸肝素合成异常时，MAU排出增加。另外，肾血流动力学的改变也是诱发微量白蛋白尿的重要原因。

3 血管内皮功能障碍与MAU

3.1 高血压患者血管内皮功能障碍与MAU研究发现，持续高血压可引起肾小球毛细血管压力增高，肾小球毛细血管基底膜通透性增大，损伤肾血管内皮功能，导致内皮细胞分泌的多种血管活性物质所参与的调节血管床的紧张性、微血管壁的通透性等平衡被打破，直接使血管床的紧张性、微血管壁的通透性增高，导致高血压早期肾损害，进而出现MAU。MAU可作为高血压病早期肾脏损害的敏感指标，同时也是全身血管内皮受损的标志[10]。上述原因导致内皮细胞功能障碍，主要是血管舒张功能受损。动物研究已证实，不同的高血压动物模型如自发性高血压病大鼠、Goldblatt、脱氧皮质酮盐型高血压病大鼠[11]等，其大血管、阻力血管均存在内皮依赖性舒张功能受损。临床上，高血压患者血管内皮功能障碍也普遍存在。Rekhviashvili等[12]研究证实，持续的动脉压力增高致夜间血压曲线异常，是内皮功能障碍的主要因素。国内李卫萍等[13]对58例高血压患者和28例正常人的对照研究发现，高血压患者较对照组超氧化物歧化酶水平降低，内皮依赖性舒张功能受损。布娃加·吾宁尔等[14]研究显示不伴有糖尿病的原发性高血压患者出现MAU阳性率达66%。张赛丹等[15]运用肱动脉超声对原发型高血压伴MAU患者和对照人群进行了研究，发现原发性高血压患者肱动脉反应性充血时内径舒张百分比即血流介导的血管扩张（FMD）与尿白蛋白含量呈显著负相关。由此可见，高血压患者MAU与血管内皮依赖性舒张功能受损有关。

3.2 糖尿病患者血管内皮功能障碍与MAU糖尿病中血管病变是其主要并发症，分为大血管病变和微血管病变。糖尿病患者死于血管病变及其并发症的占60%以上[16]。 研究表明，糖尿病血管损害的早期表现为内皮功能紊乱，其可能是引起肾小球高滤过和早期白蛋白尿的重要因素[17]。糖尿病肾病是一种以微血管损害为主的肾小球病变。国内已有基础实验证实，早期糖尿病肾病大鼠肾小球组织血管性假性血友病因子（vWF）明显升高，这标志着糖尿病肾病早期肾小球局部内皮功能损害相当明显。同时，与正常对照组相比，糖尿病肾病组大鼠尿白蛋白含量明显增加，且尿白蛋白含量增加的程度与vWF的水平正相关，表明早期糖尿病肾病大鼠尿白蛋白水平与肾小球血管内皮功能状态密切相关。不仅如此，在糖尿病肾病的发生、发展全过程中，MAU与血管内皮细胞损伤均具有相关性。其机制可能为糖尿病患者的肾小球内皮细胞长期在高血糖刺激下，多种细胞因子如血管紧张素[18-20]、糖基化终末产物[21]等的水平发生改变，使内皮细胞的生长环境失衡，导致内皮细胞的结构和功能发生改变。其早期表现为肾小球滤过率增加从而形成微量白蛋白尿。赵凤梅等[22]运用肱动脉超声对2型糖尿病患者和对照人群进行了研究，发现糖尿病患者尿白蛋白排泄率水平明显高于对照组，且FMD与尿白蛋白含量呈显著负相关。这与杨玉坚等[23]临床研究相符。由此可见，糖尿病患者血管内皮依赖性舒张功能受损与MAU密切相关。

4 MAU与冠心病

尿微量白蛋白是独立于冠心病的传统危险因素如高血压、肾损害、脂代谢紊乱、糖尿病和吸烟等因素而存在的，是冠心病早期的重要独立危险因素之一。Hope研究[24]提示，出现尿微量白蛋白可使主要的心血管事件危险度增加1.83倍，总死亡率的危险度增加2.09倍。大多数学者认为，冠心病的发病与血管内皮功能紊乱及血管的炎症反应失衡有关。有研究显示[25]，尿白蛋白排泄率增高患者其内皮依赖性舒张功能受损，尿白蛋白排泄率（UACR）的增加可反映血管内皮细胞功能损伤。而C.A.Geluk等[1]的研究发现尿微量白蛋白是血管炎症反应的敏感预测因子。尿微量白蛋白不仅是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，而且可以预测动脉粥样硬化相关的缺血性心血管事件的发生发展[2]。李善庆等[26]研究显示冠脉造影阳性患者尿白蛋白水平明显高于阴性组，同时冠状动脉三支病变组的患者尿白蛋白水平明显高于一、二支病变组患者。Loannis等[27]的研究表明有微量白蛋白尿的AMI患者冠状动脉粥样硬化的程度和严重性显著高于无微量白蛋白尿的AMI患者。不仅如此，尿微量白蛋白还能够判断冠心病患者的预后[28]。有研究发现，UACR的降低对于心血管有保护作用[29]。因此，对伴有尿微量白蛋白的冠心病患者的干预在降压调脂控制血糖的同时选择降低尿白蛋白的药物，能更全面地降低心血管危险改善冠心病的预后。

5 前景展望

现已证明，尿微量白蛋白是冠心病的重要独立危险因素之一，可以预测动脉粥样硬化相关的缺血性心血管事件的发生发展，并且能够判断冠心病患者的预后。不稳定型心绞痛是冠心病中的发病率很高的一类疾病，血管内皮损伤是不稳定型心绞痛发病过程中最重要的病理环节，它贯穿于不稳定型心绞痛的全过程，是其发生发展的病理基础。尿微量白蛋白与内皮功能障碍密切相关。因此，可以设想尿微量白蛋白与不稳定型心绞痛患者血管内皮细胞功能障碍具有相关性，从而尿微量白蛋白可作为评价UAP患者血管内皮功能受损程度的检测指标，且可以判断不稳定型心绞痛患者的预后。

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2014-12-25）

（责任编辑：张灵）

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