阿加曲班治疗急性脑梗死的临床研究进展

王彦云，王 珩

随着我国经济的快速发展，人们在饮食结构、生活习惯及生存环境上的改变，脑梗死发病率有逐年上升的趋势，其已成为直接威胁人类健康的一个重要疾病［1－3］。脑梗死具有高发病率、高致残率和致死率的特点，给患者带来不同程度的后果，病情较轻者遗留身体功能障碍，病情较重者导致瘫痪甚至死亡，给社会和家庭带来沉重负担。能够进行迅速诊断和及时治疗对卒中患者的预后十分重要。脑梗死急性期治疗直接关系着疾病的预后，已经得到公认的是超早期溶栓治疗［4］。但由于人们的重视程度及经济条件及卫生条件的限制，相当一部分患者院外贻误治疗时机，超过溶栓治疗时间窗无法进行溶栓治疗。对于错过溶栓治疗时间窗的患者及时有效地进行抗凝治疗十分重要。阿加曲班（argatroban）是一种新型直接凝血酶抑制剂，对凝血功能具有较强的选择性抑制作用，低浓度即可抑制有凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。因此，近年来关于阿加曲班治疗急性期脑梗死的研究也逐渐增多。现对阿加曲班治疗急性脑梗死的临床治疗进展作一综述。

1 缺血半暗带

急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围缺血半暗带组成。坏死区中脑细胞死亡，但由于缺血半暗带存在侧支循环，尚有大量存活的神经元。如果能在短时间内，迅速恢复缺血半暗带血流，该区脑组织损伤是可逆的，神经细胞可存活并恢复功能。缺血半暗带脑细胞损伤的可逆性是缺血性脑卒中患者急诊溶栓的病理学基础［5］。缺血半暗带对于指导临床治疗和评估预后具有非常重要的意义［6］。缺血半暗带由于其周围侧支循环代偿和近端供血动脉阻塞的共同影响，神经细胞虽然呈缺氧状态，生理功能已降低，但依旧存活，因此半暗区是治疗手段发挥作用的区域，一旦血流改善其功能即可恢复；若未能得到及时的治疗，由于灌注衰竭以及继发性内源性毒性产物的损害，神经细胞在几小时至几天内即会发生坏死。磁共振成像研究显示，有效的再灌注恢复时间约为4.5 h，再灌注越早恢复得到保全的脑细胞越多，治疗效果越好，有限的治疗时间窗体现了“时间就是脑组织”。因此越是早期正确积极治疗越能使缺血半暗带的面积缩到最小，使神经功能损害降到最低，从而改善患者预后。通过治疗尽早改善患者缺血半暗带内的血液供应，能使缺血半暗区内的神经元功能得到恢复，降低神经功能损害所引发的后遗症。对于超过溶栓治疗时间窗的急性期脑梗死患者阿加曲班是一种有效而安全的治疗方法，阿加曲班的应用时间窗宽广［7］。

缺血半暗带最初由Astrup等［8］提出，定义为围绕在不可逆性损伤区域之外的电生理活动消失但自身离子平衡尚能维持的脑组织。该区域的神经元电活动终止、功能失活，但结构保持完整，能存活一段时间。这种功能性静止组织介于存活与死亡之间，一旦血管再通其功能即可恢复。随后，有研究者相继提出了“多分子半暗带”和“代谢性半暗带”的概念。目前，半暗带被定义为围绕缺血核心区灌注相对较低的脑组织，其血流降低不足以维持电活动，但能维持离子通道功能。该区域可经历一系列有害的代谢过程，从缺血核心区逐渐波及临近组织，包括兴奋性毒性、扩散性抑制、氧化应激和炎症反应，将可能导致缺血核心区扩大和临床转归恶化［9］。识别急性脑梗死的直接方法是半暗带成像。目前，可采用不同成像技术识别半暗带，如螺旋CT、单光子发射计算机断层成像术（SPECT）和正电子发射断层成像术（PET）和磁共振成像（MRI）等［10，11］。

2 阿加曲班作用机制

血栓形成是一系列血浆凝血因子相继酶解、激活的过程，最终生成凝血酶，进而生成纤维蛋白凝块。抗凝血药物则是以凝血过程中的某些凝血因子或凝血酶为靶标，抑制或破坏其活性，从而破坏凝血过程的某个环节，抑制血液凝固和血栓形成。目前使用的凝血酶抑制剂主要有间接凝血酶抑制剂和直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitor，DTI）两类，间接凝血酶抑制剂主要有应用已久的香豆素类及肝素类药物。近年来，新型的直接凝血酶抑制剂得到了很大的发展［12］。它不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合使其灭活，分为二价抑制剂和一价抑制剂。二价直接凝血酶抑制剂包括水蛭素和水蛭肽，可同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位。一价凝血酶抑制剂为合成的小分子化合物，以阿加曲班为代表，这类药物只作用于凝血酶的活性部位。

阿加曲班又称MD－805，是由日本三菱化学研究所首先合成的精氨酸衍生物，其发挥作用的主要机制为与凝血酶催化位点可逆性结合达到抗凝的作用，其抗凝作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ，是通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括抑制纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用，并且阿加曲班对凝血酶具有高度选择性。治疗浓度时，阿加曲班对相关的丝氨酸蛋白酶几乎没有影响，具有安全有效的特点［13，14］。另有研究表明，应用阿加曲班抗凝治疗急性脑梗死时二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率（PA）增加［15，16］。

阿加曲班是合成的左旋精氨酸（L－Iarginine）衍生物是可逆的DTI。由于其分子量小，穿透能力比较强，易于通过血脑屏障，不但能同血液循环中溶解状态下的凝血酶相结合，而且可穿过纤维蛋白栅栏有效作用于与血凝块相结合的凝血酶，进入血栓的内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，发挥抗凝作用［17－19］。此外，阿加曲班还可以调节内皮细胞功能，下调导致炎症和血栓的细胞因子，从而抑制血管收缩，减少微血栓形成，增加脑部血流量，预防远端小血管的堵塞继发的血栓，明显改善患者的侧支循环。静脉注射给药后血浆半衰期为30 min～45 min，需根据活化部分凝血活酶时间（APTT）值（维持在正常值的1.5倍～2.5倍）进行用药剂量调整。该药在肝脏代谢，通过胆汁、粪便排出，不受年龄、性别和肾功能的影响。另有研究表明，阿加曲班可以降低急性缺血性脑卒中患者D－二聚体，增加脑血流量［20］；阿加曲班可明显降低血清白细胞介素－8（IL－8）的水平，阻止脑损伤进一步加重［21］。日本首先于1986年将阿加曲班用于急性缺血性脑卒中治疗。对于急性脑卒中和冠状动脉综合征患者，阿加曲班具有良好的疗效和安全性。阿加曲班是一种新型DTI，对发病48 h内的急性脑梗死患者，用药后神经功能缺损评分、改良Rarkin量表（mRS）评分均明显低于治疗前，可以改善急性脑梗死患者的预后及生活质量，并具有较高的安全性［22］。

3 阿加曲班的临床应用

在有效的治疗时间窗内对急性梗死患者采取综合治疗，是恢复再灌注、挽救缺血半暗带治疗成功的关键。阿加曲班可有效地阻止发生急性缺血性脑梗死的凝血作用［23］。阿加曲班作为DTI，可以预防患者发生再栓塞及高凝状态的危险，促进侧支循环。研究表明，阿加曲班治疗脑梗死在6 h内给药治疗效果最佳［24］。

Sugg等［25］进行阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的随机双盲安慰剂对照的安全性研究，结果显示阿加曲班治疗组活化全血凝固时间明显延长，且并未增加明显不良反应。李新华［26］采用阿加曲班治疗急性脑梗死患者，结果显示日常活动量表－巴氏指数（BI）、中国卒中量表（CSS）评分改善均优于采用常规治疗的对照组。耿文娟等［27，28］研究显示，急性脑梗死应用阿加曲班联合脑保护治疗安全、有效。王宏艳等［29］研究表明，阿加曲班显著降低美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分、mRS评分，即刻疗效和巴曲酶治疗效果相当，且患者后期生活自理能力优于巴曲酶注射液。牟凤群等［30］认为阿加曲班在急性脑梗死老年患者的治疗中能有效改善神经功能，减轻致残程度；出血的副反应少，安全性高；能有效改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损和日常生活能力，降低致残率。罗毅等［31］研究显示，阿加曲班颈动脉加压滴注治疗急性脑梗死组NIHSS评分及mRS评分下降较常规静脉注射阿加曲班组更为显著，认为阿加曲班颈动脉加压滴注治疗急性脑梗死安全有效。孙茜等［32］研究阿加曲班联合高压氧治疗老年急性缺血性脑卒中，结果显示患者NIHSS评分、mRS评分显著下降，BI评分显著升高。郜立红［33］应用阿加曲班联合依达拉奉治疗急性脑梗死，14 d后CSS评分、BI评分改善情况均明显好于对照组。阿加曲班用于治疗急性缺血性脑卒中是安全的。然而由于纳入研究证据强度有一定的局限，需要更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验进一步验证结论［34］。

4 结 论

脑梗死是严重危害人类健康的神经系统常见病和多发病，新型抗凝药物阿加曲班可改善急性脑梗死患者的认知能力和神经功能，治疗急性缺血性脑梗死的研究发现阿加曲班不增加颅内出血，有效抢救缺血半暗带。该药与肝素相比，出血倾向小，安全性高。阿加曲班治疗急性脑梗死有以下优点：应用时间窗宽广，起效迅速，代谢快，体内无蓄积，给药方便，易于控制药物抗凝水平，出血倾向小，安全性高，不良反应小。因此，阿加曲班是治疗急性脑梗死安全、有效的药物。然而阿加曲班对远期死亡、复发的疗效尚需高质量、多中心、大样本的随机对照试验进一步研究［34］。

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