心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略

崔炜

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心力衰竭患者利尿剂抵抗的处理策略

崔炜

心力衰竭； 利尿剂； 治疗

心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿。随着治疗技术和治疗水平的持续改善，越来越多的心血管病患者得以存活下来，从而使得心力衰竭的发生机会越来越大。

利尿剂是心力衰竭治疗的基础用药，临床上常常遇到在应用利尿剂的过程中出现利尿效果降低，多称之为利尿剂抵抗。利尿剂抵抗的定义目前尚未统一，但多数学者同意利尿剂抵抗是指每日静脉呋塞米剂量≥80 mg或相当于上述呋塞米的日剂量，但仍不能达到合适的尿量（0.5～1.0 ml.kg-1. h-1）。也有学者认为利尿剂抵抗是指在适宜的剂量下，体质量减少不能达到每天0.5～1 kg。还有学者进一步将利尿剂抵抗区分为短期抵抗和长期抵抗。有研究表明，利尿剂抵抗的发生率可达20%～35%［1-3］；并且利尿剂抵抗患者近期及远期死亡率均会明显增高［4-6］。

1　利尿剂抵抗发生的可能原因［2］

（1）肾功能不全：包括心肾综合征、低血容量、呋塞米的直接肾脏损伤，合并应用其他药物所致的急性肾损伤（尤其要注意抗生素所致的急性肾损伤）。（2）利尿剂到达肾小管障碍：包括肠道吸收利尿剂障碍、肾小球滤过率降低、严重的肾小管病变及低蛋白血症致利尿剂分泌入肾小管减少。（3）药物相互作用：如阿司匹林及非甾体类抗炎药可降低利尿剂的利尿效果。（4）远端肾小管对钠重吸收增加。（5）利尿后钠潴留。（6）肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统激活。（7）低钠及低蛋白血症。（8）低血压。（9）食物影响（利尿剂需空腹服用，如与食物同服将影响吸收）及用药依从性差。

2　常见的处理策略

（1）针对具体原因处理急性肾损伤。

（2）停用可能与利尿剂产生相互作用的药物如非甾体类抗炎药。

（3）联合应用不同种类的利尿剂或换用其他袢利尿剂。当单独应用袢利尿剂效果不好时，可以在袢利尿剂的基础上加用噻嗪类利尿剂和（或）螺内酯。噻嗪类利尿剂是最常与袢利尿剂联合应用的药物，包括氢氯噻嗪（25～100 mg/d）、氯噻酮（500～1 000 mg/d）、美托拉宗（2.5～10 mg/d）等，袢利尿剂联合噻嗪类利尿剂的效果可能优于袢利尿剂剂量翻倍。噻嗪类利尿剂的剂量可以快速调整，每日剂量可以翻倍以达到良好的利尿效果。有学者建议噻嗪类利尿剂应至少在袢利尿剂应用前半小时应用，但缺乏循证医学证据支持。即使在合并明显肾功能不全的患者，噻嗪类药物也有增强袢利尿剂利尿效果的作用［7-8］。联合阿米洛利的剂量为5～10 mg/d，联合螺内酯时应采用其利尿剂量（100～200 mg/d）［9］。目前没有证据表明哪一种噻嗪类利尿剂与袢利尿剂联合应用时效果更优。此外，将呋塞米换为布美他尼或托拉塞米也有一定的效果。值得注意的是，如果袢利尿剂的某一个剂量不能达到有效的利尿效果，通常不是增加应用的频次，而是需要增加单次用药的剂量［10］。

（4）将呋塞米用药方式由静脉注射改为持续静脉滴注。当利尿剂达到最大利尿剂量的时候，即使再增大单次剂量也不会增加利尿效果，此时应该增加给药频次［10］。这是将袢利尿剂由静脉注射改为持续静脉滴注的主要理由。多个研究及荟萃分析表明，与间歇静脉注射相比，持续静脉滴注呋塞米能获得更好的利尿效果、降低平均住院日、降低肾功能不全的发生风险及病死率［11］。通常，呋塞米持续静脉滴注的剂量为0.1～0.75 mg.kg-1.h-1；静脉滴注呋塞米的剂量可根据肾功能水平进行调整。DOSE试验表明，当发生急性失代偿心力衰竭时，每日静脉应用呋塞米的剂量应该是患者平日口服呋塞米（或相当剂量）剂量的1～2.5倍；这一日剂量的呋塞米可以分为每12 h静脉注射，也可以在24 h内持续静脉滴注［12］。DOSE试验结果为临床应用呋塞米提供了灵活的用药剂量和给药方案：当需使用的呋塞米剂量较大时，为减少呋塞米的毒性反应，可以采用持续静脉滴注的方式；如果剂量不大，则可以采用每12 h静脉注射的给药方式。低白蛋白血症（≤3 g/L）并不影响持续静脉滴注呋塞米的利尿效果。除持续静脉滴注呋塞米外，连续皮下注射呋塞米也是可选择的用药途径，但需要专用设备。如果持续静脉滴注呋塞米效果不明显时，亦可尝试静脉滴注布美他尼。

（5）换用或在使用袢利尿剂的基础上加用新型利尿剂，如精氨酸加压素受体拮抗剂托伐普坦。该药不但可单独应用，亦可与袢利尿剂合用。研究表明，此药加用后第1天即可见到明显利尿效果；其剂量以7.5～30 mg/d为宜，一般疗程为7～14 d。但与袢利尿剂联合应用时，超过15 mg/d的剂量则没有必要［13］。此药尤其适合于合并低钠血症的利尿剂抵抗患者，即使在合并明显肾功能不全的患者亦可有效［13］。

（6）联合静脉滴注呋塞米和小剂量的多巴胺。这一策略尤其适合于伴有血压偏低的左室收缩功能降低的心力衰竭患者。有研究表明，小剂量多巴胺静脉滴注联合呋塞米静脉滴注的利尿效果优于小剂量多巴胺静脉滴注联合口服呋塞米［1］。

（7）提高血浆渗透压（包括胶体和晶体渗透压）。提高胶体渗透压可通过静脉输注白蛋白或血浆实现，也可输注血浆代用品。荟萃分析表明，联合应用呋塞米和输注白蛋白确实可有效增加尿量和尿钠的排泄，但这种利尿作用仅持续24 h。Turagam等［14］介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注。该方案的起始剂量为20%甘露醇250 ml+呋塞米100 mg持续静脉滴注，以使尿量达到30 ml/h以上，必要时可剂量加倍。初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切，且不易导致肾功能损害及低钠血症。静脉输注高渗盐水是提高晶体渗透压的有效方法。Paterna等［15］提出一种静脉输注高渗盐水的治疗方案，治疗组给予每日2次的1.4%～4.6%的高渗盐水150 ml+呋塞米250 mg静脉滴注，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。高渗盐水的浓度在血钠浓度＜125、126～135、＞135 mEq/L患者分别为4.6%、3.5%及1.4%～2.4%，但总容量不变。结果表明，高渗盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远期死亡率在高渗盐水组也明显降低（12.9%比23.8%，P＜0.0001）。给予高渗盐水后，可以降低心脏后负荷及肾血管阻力、增加肾血流量、抑制RAS系统及交感神经激活，从而克服利尿剂抵抗。采用以上方案时，需要注意输液速度。

（8）降低腹内压。腹内压增高是利尿剂抵抗的重要原因之一。即使没有腹水，也有约60%的心力衰竭患者存在轻度的腹内压升高。研究表明，抽除足够量的腹水可以有效地缓解利尿剂抵抗［1］。

（9）如果采用上述方法仍不能有效增加尿量，则可以静脉输注重组人脑利钠肽（rhBNP）。该药与内源性脑钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物学活性，因此具有相同的作用机制。该药具有多种有益于心力衰竭治疗的作用，可以降低肺动脉楔压、降低外周循环阻力、增加肾小球滤过率、抑制肾小管重吸收，从而可以迅速缓解心力衰竭的症状、增加尿量；但该药不增加交感神经张力，并有抑制RAS系统的作用。rhBNP可增加呋塞米的利尿作用，短期应用对肾功能及电解质无影响。对于急性失代偿性心力衰竭患者，首先按1.5～2.0 μg/kg给予缓慢静脉冲击（推注时间最好＞1 min），之后按0.0075～0.0100 μg.kg-1.min-1剂量静脉滴注。对于血压偏低者可以不给予负荷量；最大维持量可以达到0.015～0.030 μg.kg-1.min-1；连续用药可视情况达5～7 d。

（10）对于利尿剂抵抗患者，如果时间允许，还可以给予糖皮质激素。需要指出的是，对糖皮质激素有反应的患者，利尿效果多出现于3 d以后，以10 d以后效果最为明显［16］。

（11）超滤是利尿剂抵抗的最后杀手锏，2012年欧洲心力衰竭治疗指南及2013年美国心力衰竭治疗指南均将超滤列为心力衰竭治疗的Ⅱb类适应证，而2014年中国心力衰竭诊治指南则将超滤列为Ⅱa类适应证，认为对于有容量负荷过重且对利尿剂无反应或抵抗的患者可以采用超滤的方法移除过多的潴留液体。超滤不但可以有效地移除潴留的液体、迅速改善患者心力衰竭相关的症状，还可以改善患者对利尿剂的反应［5］。对于部分患者，腹膜透析也是可做的选择；尤其适用于长期利尿剂抵抗或合并慢性肾功能不全的患者。遗憾的是，腹膜透析目前也缺乏坚实的循证医学证据。

尽管以上列举了多种改善利尿剂抵抗的策略，但具体采用哪种措施应根据患者的具体情况及主要原因灵活进行选择，并可联合应用多种措施。此外，还应该注意患者服药的依从性、食物对口服药物吸收的影响以及患者钠盐的摄入情况。多数干预措施应该在早期就应采用，这样才能够保证较好的临床效果。

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Treatment strategies on diuretic resistance in patients with heart failure

Cui Wei.Department of Cardiology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

Cui Wei，Email：cuiwei@medmail.com.cn

Heart failure； Diuretic； Therapeutics

2014-12-15）

（本文编辑：周白瑜）

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.001

050000河北医科大学第二医院河北省心脑血管病研究所心内一科

崔炜，电子信箱：cuiwei@medmail.com.cn