白细胞介素33/ST2信号转导通路与冠心病关系的研究进展

杨进华 程龙献

.综述.

白细胞介素33/ST2信号转导通路与冠心病关系的研究进展

杨进华 程龙献

冠心病； 白细胞介素33； ST2

ST2是近年来新发现的一个心肌标志物，而白细胞介素33（interleukin 33，IL-33）是ST2的特异配体，通过与ST2结合，IL-33/ST2组成一种新的信号转导通路，参与T细胞介导的免疫应答，在多种炎症、免疫疾病中起着重要的作用。多项研究表明，ST2能够独立预测心力衰竭及心肌梗死患者的死亡率［1-4］。另外，ST2在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）形成过程中起着重要的作用，给予外源性的IL-33能够减缓AS的发展。目前认为，经IL-33/ST2的信号转导是心肌成纤维细胞-心肌细胞信息交流的一种新机制。冠心病是一种炎症和自身免疫性疾病，其病理基础是AS，T细胞介导的免疫应答在AS的形成过程中起着重要的作用，但IL-33/ST2与冠心病之间的关系目前尚未完全明确。本文对此通路与冠心病的关系及作用机制作一综述。

1　IL-33/ST2信号转导通路概述

IL-33是一种IL-1样的细胞因子，具有IL-1家族共有的三叶草样结构，是ST2L的特异性配体，主要在基质细胞中表达（如成纤维细胞、平滑肌细胞、上皮细胞、内皮细胞）［1］。在血细胞中，只有激活的树突状细胞和巨噬细胞能够低水平表达IL-33［5］。完整长度的IL-33具有生物活性，当细胞坏死或损伤时，在细胞间传递报警信息，可作为机体的一种内源性预警信号。而在细胞正常凋亡时，IL-33被Caspase-3/7酶切后失活，从而避免产生自身免疫性损伤［1］。

ST2是Toll样/IL-1超受体家庭的成员。根据剪切部位的不同，ST2基因可编码至少3种不同的亚型，即：可溶性ST2（sST2）、跨膜型ST2（ST2L）、ST2V（ST2 variant form）。与ST2L相比，sST2缺乏跨膜及胞浆结构域。ST2V是ST2L的结构经过加工而成，主要在肠道中表达，其功能还不十分明确。sST2能够作为一种诱饵受体，竞争性地和IL-33结合，抑制IL-33/ST2信号转导。血液系统中sST2水平升高，可减弱IL-33的生物学效应。ST2主要表达于Th2型细胞、肥大细胞及成纤维细胞。目前研究发现，ST2是一种机械应力诱导性心肌蛋白，当心肌细胞受到机械或炎症刺激时，可以大量表达ST2。IL-33与ST2特异性结合后，能够激活许多免疫细胞（Th2细胞、肥大细胞、NK细胞等），发挥多种生物学效应［5］。

IL-33/ST2通路作用的具体途径概括来说是：IL-33/ST2信号转导通路被激活后，导致炎症基因转录，并最终引起炎症细胞因子、趋化因子的分泌和Th2型细胞产生免疫反应［1］。

2　IL-33/ST2信号转导通路与冠心病

目前认为冠心病的发病过程也是一种炎症反应，是在体液调节的基础上，血液中细胞因子、趋化因子等共同作用的结果，同时也与免疫细胞的激活和失衡密切相关。IL-33/ ST2通路被激活后，能够促使Th1细胞向Th2细胞转化，促使Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等因子［1］。临床试验也证实，IL-33/ST2信号通路参与了众多炎症反应性疾病的发展过程［5］，提示这种通路也有可能对AS的发生发展及冠心病的发生发展有着重要的作用。

关于IL-33/ST2通路与AS、冠心病的关系，尚无一致的结论。动物实验证实，IL-33能够通过调节Th1/Th2的比例来调节免疫反应，还可减少巨噬细胞、泡沫细胞的生成，从而发挥抗AS的作用，外源性给予IL-33，能够缩小AS斑块，而同时给予sST2则可抑制这种保护作用［6］。Sanada等［7］在临床研究中发现，IL-33可通过抑制Caspase蛋白系统的级联作用，进而抑制缺血心肌细胞凋亡，在冠心病发生发展过程中具有保护作用。也有学者发现，IL-33/ST2通路能够促进新生血管生成和血管渗透性增加，并可诱导人内皮细胞中粘附分子和促炎细胞因子的表达［8-9］，这意味着IL-33/ST2能够通过诱导冠状动脉内皮细胞的激活和损伤，促进AS的发展。目前也有关于此通路基因多态性与冠心病的研究。Tsapaki等［10］研究了129例欧洲冠心病患者ST2基因多态性与冠状动脉病变严重程度之间的关系，结果发现在某些ST2基因突变的表型上，冠状动脉病变严重程度加重。Tu等［5］在4 521例中国汉族冠心病患者群中进一步证实，IL-33和ST2均有基因多态变异可增加冠心病的发病风险，而且与心肌梗死的再血管化相关。这种结果差异有可能与试验对象的种属不同有关，也有可能与研究对象所处的AS不同阶段有关。

2.1IL-33/ST2通路与稳定性心绞痛（stable angina，SA）

关于IL-33/ST2通路在SA中的作用尚无统一结论。一项11年的Framingham随访研究，共纳入3 248例健康人为研究对象，平均年龄（59±10）岁，研究发现，sST2水平能够在健康人群中预测冠心病、心力衰竭及猝死的发生率［11］。而Demyanets等［12］的研究则显示，SA和正常人群之间的sST2变化差异无统计学意义，且高sST2水平并不能预测SA患者的死亡率。同一研究也证实，IL-33水平在健康人、SA患者及急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）患者之间差异无统计学意义。张祎等［13］等把176例病例分为SA组、ACS组，检测血清中的IL-33浓度，并与冠状动脉造影正常的对照组比较，结果显示，ACS组血清IL-33水平高于SA组和对照组，但SA组和正常对照组之间差异无统计学意义。上述研究人群具有种群上的差异，但是否对结果有决定性的影响尚不能定论。

2.2IL-33/ST2通路与ACS

ACS是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris，UA），根据心电图表现，可以分为ST段抬高型的ACS和非ST段抬高的ACS。目前多项研究已经证实，IL-33/ST2参与了ACS的发生与发展过程［14-17］。

2.2.1IL-33/ST2通路与非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）

NSTE-ACS包括UA和非ST段抬高型心肌梗死，二者具有共同的病理基础。Guzel等［14］发现，与正常人群相比，非ST段抬高型心肌梗死人群中的IL-33水平明显降低。GUSTOⅣ研究［15］以403例NSTE-ACS患者为研究对象，观察sST2的动态变化以及与其他预测性标志物、临床危险因素之间的关系，结果显示：sST2在ACS发病后6～17 h达到峰值，然后逐渐下降；基础sST2浓度和其他预测标志物以及临床危险因素之间仅有较弱的相关性；基础sST2升高是NSTE-ACS患者独立的死亡预测因子。MERLIN-TIMI36研究也是以NSTE-ACS为研究对象，共有4 426例患者入选，平均随访1年，以心原性死亡和新发心力衰竭为实验终点。结果发现，高sST2能够预测1个月后心力衰竭发生率及1年后的心力衰竭严重程度。这些临床研究均提示：sST2水平能够预测高危事件的发生，而且不受传统标志物及主要临床危险因素的影响［16］。但把sST2和GRACE评分、NT-pro BNP联合起来，其远期的预测作用却未明显提高，也无助于优化心血管危险分层情况［17］。也有学者得出不同的结论：Demyanets等［12］比较了NSTEMI、SA、无症状人群及ST段抬高型心肌梗死人群中间ST2和IL-33的水平，发现sST2和IL-33均不能预测NSTEMI中的死亡率。

2.2.2IL-33/ST2通路与ST段抬高型心肌梗死（STEMI）

IL-33/ST2信号通路对STEMI的发生发展同样有着重要的影响，目前已经证实，血清ST2浓度可以预测STEMI患者的心力衰竭、再缺血事件发生率及猝死率。

在动物心肌梗死模型中，IL-33被发现能够减少心肌坏死面积，抑制心室重构，改善心功能，从而改善AMI的预后［18］，在STEMI人群中也发现，IL-33水平可预测STEMI患者的死亡率［12］。在TIMI实验中，Ciccone等［19］以810例STEMI患者为研究对象，结果发现，血清sST2浓度较高的患者，30 d内更容易发生心力衰竭、失代偿性血流动力学障碍和再发心肌缺血。在更大规模的CLARITY-TIMI 28研究中，Sabatine等［20］进一步发现，sST2能够在传统的心血管病危险因素（年龄、高血压病史、既往心肌梗死病史、心力衰竭）之外，独立预测STEMI患者的心力衰竭发生率和死亡率；在这个研究中，TIMI评分低、猝死以及新发心力衰竭者都具有较高的sST2水平，且这些不良事件的发生率与sST2水平呈剂量依赖性关系；sST2高四分位数组在30 d内发生猝死或心力衰竭的几率是低四分位数组的3.5倍。在sST2和NT-proBNP均增高的组中，30 d后的预后结果最差，其新发死亡或心力衰竭是低四分位数组的6.5倍。

3　IL-33/ST2信号通路对动脉硬化影响的可能机制

目前关于IL-33/ST2对AS的机制尚未完全明确，根据其参与炎症反应的途径，可能有以下几个方面：（1）调节T细胞免疫。IL-33能够促使Th1细胞向Th2细胞转化，大幅增加Th2源性细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）分泌，同时减少Th1源性细胞因子IFN-r的分泌［6］。同时，IL-33能够升高血清中IgA、IgE、IgG1的水平，降低IgG2a的水平［6］。（2）影响巨噬细胞的转化和泡沫细胞的生成。巨噬细胞根据所分泌的细胞因子的不同可分为两型，M1型可分泌促炎因子、发挥促炎功能；而M2型巨噬细胞则具有降低炎症反应的作用。IL-33可调节巨噬细胞的极性，使其从M1型向M2型，从而达到抑制AS的效果［21］。巨噬细胞源性泡沫细胞是AS斑块形成的重要环节。IL-33通过可减少巨噬细胞对ox-LDL的摄取、乙酰化及聚集过程，并同时增加胆固醇的排除，从而影响巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，起到抗AS的结果［6］。（3）可能与血管内皮增生有关［9］。

4　IL-33/ST2通路在临床上的应用

目前认为，sST2是一个很好的预测因子，能够预测心肌梗死、心力衰竭人群中的不良事件［2-3］，甚至有可能在正常健康人群中预测冠心病的发生率［11］。目前血清sST2水平已经被欧美国家用于在临床上评估心力衰竭患者的预后［22］。但由于sST2在多种疾病中均可升高，尤其是感染性疾病和心脏病，缺乏对某一特定疾病的特异性，因此，sST2还不能当作一种具有诊断意义的特异标志物［23-24］。另外，血清中sST2的动态变化规律目前仍不明确，治疗后sST2能否下降，什么时候下降，是否和患者症状缓解相关，这些问题都需进一步的研究。

由于IL-33在正常人群的低表达及检测方法所限，尚未发现IL-33在临床上应用的报道。但已有关于改进IL-33检测方法的相关研究［22］。

IL-33/ST2作为近年来新发现的一种信号转导途径，在Th2细胞介绍的免疫保护过程中起着重要的作用，参与了AS的形成过程，与冠心病的发生发展有着密切的联系，但其具体的作用和机制，目前尚未完全明确。对此信号途径的进一步研究，有希望为我们防治心血管疾疾提供新的靶点和新的思路。

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Research progress in the relationship between interleukin 33/ST2 pathway and coronary atherosclerotic heart disease

Yang Jinhua，Cheng Longxian.Department of Cardiology，Union Hospital of Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China

Cheng Longxian，Email：chenglongxian@ sina.com

Coronary heart disease； Interleukin 33； ST2

2014-06-15）

（本文编辑：周白瑜）

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.017

国家自然科学基金课题（81172750）

430022武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科

程龙献，电子信箱：chenglongxian@sina.com

This work was supported by a grant from the National Natural Science Foundation of China（No.81172750）