中医药治疗前列腺癌的新进展与思考

宋竖旗，卢建新，张亚强

中医药治疗前列腺癌的新进展与思考

宋竖旗，卢建新，张亚强

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤，去势抵抗性前列腺癌的治疗是临床医生面临的难题。中医药具有整体调节、扶正祛邪的优势，以其扶助正气、祛邪抗癌、减毒增效、免疫调节等特点，近年针对中医药治疗前列腺癌的病因病机、证候特点、临床疗效及作用机制开展了卓有成效的研究，治疗作用越来越受到国内外同行的认可。

前列腺癌；中医药治疗；辨证论治

随着人口老龄化、饮食结构的改变及前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）的广泛应用，我国前列腺癌的发病率呈明显上升趋势[1]。前期研究显示，中医药具有整体调节、扶正祛邪的优势，在前列腺癌治疗中的作用受到国内外同行的认可。本文将对中医药治疗前列腺癌的理论、临床和基础研究进展及存在的问题等进行简要综述。

1　中医理论探讨

1.1病因病机认识中医认为，邪正盛衰是疾病发生的基本原因，它不但决定疾病的虚实，还影响疾病的预后、转归。张亚强等治疗经验认为，正气虚弱是该病发生的根本原因，正虚包括气血虚弱、阴阳失调、脾肾亏虚。机体抵御外邪的能力低下，外邪乘虚侵入人体，是前列腺癌发病的基础；正虚，则机体脏腑功能失常，气血运行失调，导致湿、痰、瘀、热、毒内生，毒邪胶着凝炼于精室，而成癌瘤；邪实内盛，湿、痰、瘀、热、毒长期滞留体内，导致脏腑、气血津液功能失调，耗精伤血，损伤元气，进一步加重正虚[2]。贾立群等治疗观点认为，本病的病位在肾，与肝脾胃关系密切。其病机主要为肾气亏虚，痰湿蕴结下焦，肾气亏虚为本虚，痰湿为标实。肾气亏虚致病邪有机可乘，过食五味致脾胃虚弱，痰湿内生，痰湿下注久而成积，癌肿耗伤正气，病延日久，更兼脾胃虚弱，气血生化伐源，致正气更亏，正虚邪恋，互为因果，形成恶性循环，病情迁延[3]。贾英杰等归纳前列腺癌基本病机为“正气内虚，毒瘀并存”[4]。在该病的发生发展中，虚、毒、瘀、湿相互影响，互为因果。早期以湿热、癌毒互结为主；手术期以气血亏虚为主；内分泌治疗期以阴阳失调为主，兼夹湿、毒、瘀；化疗期以脾肾虚为主，兼夹瘀、毒、湿；骨转移期(晚期)以肾阳亏虚、正气衰竭为主，兼夹瘀、毒。

总之，前列腺癌的发生是各种致病因素作用机体，导致脏腑功能失调、气血失和、正气亏损，以及气血凝滞、痰浊结聚、邪毒壅积而成；其病机总属正虚邪实、虚实夹杂。

1.2证候特点辨证论治是中医诊治疾病的特色，只有研究本病证候特征、切中病机，依“证”施治，方能取得良效。贾英杰等[5]检索1979-2013年CNKI发表的前列腺癌中医文献，发现多数患者以肾虚为基本证候，或夹瘀、湿、痰、毒、热，对所有的中医证候进行复合证候的拆单研究，结论认为，肾虚、血瘀证、湿证是前列腺癌的主要单一证候。王伊光等[6]将41例穿刺活检病理证实为前列腺癌的患者进行辨证分型，观察各证型与前列腺癌临床诸多因素（患者年龄、PSA、PSAD、前列腺体积、前列腺指诊）之间的相关性。结果显示，前列腺癌常见中医证型为肾虚痰瘀互结、肾虚气滞血瘀、肾虚湿热蕴结。肾虚痰瘀互结型与指诊前列腺质地、表面是否光滑、经直肠B超检查低回声结节密切相关；肾虚气滞血瘀型辨证与临床理化指标无明确相关性，建议将前列腺质地、表面是否光滑、经直肠前列腺B超低回声结节作为客观指标纳入前列腺癌中医辨证分型之中。司富春等[7]采用频数分布分析法和R型系统聚类分析法，探讨前列腺癌的证候分布及用药规律，结果显示，本病常见8个证型分别是瘀热内郁证、脾虚挟痰证、气阴两虚证、肾阳亏虚证、痰瘀互结证、阴虚火旺证、正虚毒恋证和阳虚水泛证，其病机特点总属“本虚标实”、“虚实夹杂”，脏腑定位在肾、膀胱、脾、肝和肺；遣方用药主张扶正补虚为主，兼以清热解毒、利湿通淋、活血化瘀、化痰散结。

2　中医药治疗前列腺癌的临床研究

内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗方法，大多数前列腺癌患者起初都对内分泌治疗有反应，但经过中位时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌，中位生存期小于20月[1]。近年来，中医药在治疗前列腺癌方面进行了积极的探索和研究，逐渐总结出前列腺癌的中医药辨证论治规律，得到了同行的认可，显示了良好的应用前景。

2.1中药复方联合内分泌治疗古炽明等[8]总结陈志强教授扶正抑瘤法治疗晚期前列腺癌的临床经验，发现扶正抑瘤法能延缓前列腺癌的进展，减少骨转移灶数目，有利于患者PSA水平控制，提高患者生存质量。209例前列腺癌患者按队列研究方法分为两组，对照组80例，采用内分泌治疗或手术治疗等；治疗组129例，在对照组治疗基础上加用扶正抑瘤法治疗，每3月随访1次。结果治疗组转化为非依赖性前列腺癌者治疗组26例，平均转化时间为（39.62±31.84）个月；对照组10例，平均转化时间（21.00±14.87）个月，治疗组优于对照组（P＜0.05）。

有研究[9-10]对去势抵抗性前列腺癌患者常规西药治疗的同时，应用扶正解毒活血法并组方前列消癥汤（基本方为生薏米、炙黄芪、黄精、白花蛇舌草、土贝母、莪术、猪苓）。研究发现，前列消癥汤能增强患者体质，提高机体的抗病能力，降低PSA水平或抑制PSA的增长幅度，减轻患者痛苦，延缓疾病进展速度，提高患者生活质量。其中生存质量评分提高47.05%，体力改善评分提高64.7%。临床具体应用：⑴应用清热解毒、利湿活血中药以抗癌解毒，常用药物有龙葵、白英、白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁、土贝母、莪术、滑石、山慈菇、猪苓等；辨证加减：乏力重者加黄芪、太子参；失眠加远志、酸枣仁；食欲不振加焦山楂、焦神曲；恶心者加生姜、竹茹；骨痛加元胡、姜黄；下肢水肿加泽兰、泽泻；潮热加女贞子、旱莲草；盗汗加浮小麦、麻黄根；心悸加薤白、瓜蒌；小便不利加川牛膝、冬葵子。⑵放化疗后患者多气阴两虚，故治疗时重用益气养阴药物，常用药物有黄芪、白术、茯苓、太子参、山药、沙参、黄精、沙参、玉竹、熟地、山萸肉、当归、女贞子、旱莲草等。⑶前列腺癌手术治疗术后多出现气血亏虚。治疗时宜重用补益气血药物，常用药物有当归、黄芪、太子参、熟地、白芍、党参、白术、茯苓、山药、大枣、黄精、阿胶等。

2.2外治法吴楠[11]回顾性分析75例接受125I粒子植入术的前列腺癌患者发生Ⅰ～Ⅲ级直肠炎的30例，对这类患者在对症治疗基础上加用中药贴脐治疗（基本方为黄芪、红参、黄精、茯苓、猪苓、小茴香、麝香、当归各15 g，天冬、砂仁、土鳖虫各10 g），30 d 1疗程。经过2疗程治疗，Ⅰ级并发症总有效率为100%，Ⅱ级并发症总有效率为87.5%，Ⅲ级并发症总有效率为42.9%。Ⅰ级并发症总有效率与Ⅲ级并发症比较，差异有显著性意义（P＜0.05）。结论是，中药脐贴辅助治疗前列腺癌125I粒子植入术后直肠并发症疗效佳。

郭靓等[12]采用单盲对照完全随机方法，将66例骨转移癌性疼痛患者（其中前列腺癌4例）分为两组，中药熏蒸治疗组34例，采用中药熏蒸治疗（熏蒸基本方为补骨脂20 g，细辛20 g，生川乌30 g，马钱子15 g，威灵仙20 g，生草乌30 g，透骨草30 g，中华跌打丸），用煎取液300 mL熏蒸骨转移癌性疼痛处，1次/d，每次20 min，配合唑来膦酸和放疗；对照组32例，采用唑来膦酸和放疗。疗程为2周，治疗期间不用其他止痛药物，治疗后3周评定疗效。结果发现，中药熏蒸治疗组治疗后止痛总有效率为94.1%，对照组总有效率为78%，治疗组优于对照组（P＜0.05）。中药熏蒸与唑来膦酸联合放疗可以较好地提高骨痛的止痛疗效，尤其对骨转移病灶较大且伴有椎体、长骨转移的患者有更好的疗效，对多发性骨转移癌引起的骨痛是一种较好的治法。

由此可见，基于病机、针对前列腺癌患者临床表现，采用中药复方内服或外用辨证治疗晚期前列腺癌，具有整体调节的特点，能达到改善前列腺癌患者临床症状，提高生活质量的作用。目前存在的问题是，检索2010-2015年文献，文献类别较低，临床研究研究局限于单一医疗机构，样本量偏少、多无对照、不设盲法，科学性、严谨性差，在一定程度上影响了对中医药疗效的认同。因此，有必要借鉴流行病学、循证医学，开展多中心、随机、大样本符合中医药特点的大型临床研究，以期进一步研究中医药治疗去势抵抗性前列腺癌的证候特点、疗效特征，为中医药治疗前列腺癌寻求客观证据。

3　基础研究

3.1中药复方我们研究发现[13-14]前列消癥汤含药血清能抑制PC-3细胞增殖，减弱PC-3细胞的侵袭力；下调PI3K/ AKT中Akt、mTOR和NF-κB表达，上调PTEN表达；流式细胞仪发现对细胞周期的影响一般是将其阻滞于G2/M期，且这种细胞周期阻滞出现于细胞凋亡发生之前，同时还可诱导一定程度的PC-3M细胞的凋亡。还有研究[15-16]采用扶正抑瘤方进行了临床基础和实验研究。试验研究结果表明，扶正抑瘤法的应用能在一定治疗时段提高前列腺癌患者原发灶的树突状细胞总体数量及活化能力；扶正抑瘤方含药血清能抑制体外人前列腺癌细胞PC-3增殖，其抗肿瘤活性可能与诱导肿瘤细胞凋亡有关。周仕轶等[17]发现，扶正消症中药方剂（人参、黄芪、斑蝥、蟾蜍）能促使人前列腺癌DU-145细胞形态改变，增殖抑制，细胞周期阻滞和加速细胞凋亡。

3.2中药提取物学者们探讨了姜黄素[18]、槲皮素[19]、茶多酚[20]、三氧化二砷[21]、苦参碱[22]、补骨脂酚[23]、冬凌草甲素[24]、葡萄籽提取物[25]、油菜花粉提取物[26]、土槿乙酸[27]、丹参酮[28]、龙葵碱[29]、石榴皮多酚[30]、蛇床子素[31]、雷公藤甲素[32]等对前列腺癌的抗瘤机制，结果证实，这些中药提取物均能在一定程度上诱导PC-3或DU145细胞凋亡，抑制细胞增殖，改变细胞周期分布，减少免疫逃逸，降低VEGF含量、抑制血管生成和肿瘤的侵袭活性，都从某个侧面展现了中药提取物的抗癌活性。

3.3中药治疗前列腺癌的药效学依据中药一方面具有提高机体免疫力的作用，如黄芪、党参、茯苓、陈皮、生地、熟地、山萸肉、山药、赤芍、白芍、肉苁蓉、淫羊藿、柴胡、女贞子、墨旱莲、何首乌、猪苓、枸杞子、龟甲、阿胶等，这些中药对巨噬细胞的吞噬作用、体液免疫和细胞免疫功能均有一定程度的促进作用。另一方面，中药具有抗癌效应，如姜黄素、槲皮素、苦参碱、五倍子酸、茶多酚、冬凌草甲素、葡萄籽提取物、龙葵碱、龙葵碱、油菜花粉提取物、土槿乙酸、苦参碱、石榴皮多酚、蛇床子素、补骨脂酚、薄荷醇、牛蒡子苷、穿心莲内酯、胡桃醌、雪莲黄酮总苷、甘草酸苷、吴茱萸碱、熊果酸、白花丹素、当归提取前胡素、澎蜞菊提取物、黑米皮提取物、青蒿琥酯、山萘酚、川芎嗪、三七中分离出的25-OCH3-PPD、人参皂苷、原人参二醇、三氧化二砷、迷迭香、姜黄、生姜、虎杖、黄连、伏牛花等均具有抗癌作用。中医通过调节免疫达到扶正作用，通过抗癌达到祛邪之目的，扶正以祛邪、扶正和祛邪协同是中医治疗晚期前列腺癌的基本治法。

4　中医药治疗前列腺癌的认识与思考

4.1中医药治疗前列腺癌的优势目前，求助于中医药治疗的前列腺癌症患者大多数已为中晚期，且大多数患者已经过了手术、内分泌治疗及放化疗，此时杀灭癌灶已不是治疗的主要目的。治疗要解决的最大问题，在于如何减轻患者痛苦，提高生活质量。中医药治疗晚期前列腺癌的优势在于提升正气，整体调节，改善症状，减轻放化疗副作用，进而提高生活质量，延长生存期。

4.2含雄激素类中药在前列腺癌治疗中的应用内分泌治疗是前列腺癌目前最常用的治疗方法，经过一段治疗后，往往会出现乏力、潮热、盗汗、畏寒等肾虚（肾阳虚或阴虚）表现，根据中医辨证治疗原则，治疗往往需加用补肾类药物，如鹿茸、人参、淫羊藿、肉苁蓉等，这类中药或多或少都含有激素，并可能影响到人体的激素水平。此时，含激素类中药如何应用一直困惑着临床工作者，目前存在两种观点：（1）含激素类中药不会降低内分泌治疗疗效。含激素类中药辨证应用对人体的激素水平有双向调节作用，能减少内分泌治疗的副作用，在肿瘤防治领域能发挥多方位、多环节、多靶点的作用，认为含激素类中药在临床辨证应用不会降低内分泌治疗的疗效。（2）慎用补益类（主要是补肾阳）中药。前列腺癌的发生、发展与转归多与雄激素有关，在应用补益药物时需注意一些补肾壮阳中药，如鹿茸、人参、冬虫夏草、淫羊藿、肉苁蓉等多有类雄激素样作用，在雄激素依赖阶段应尽量避免使用。

本文从文献报道和临床案例两个方面来分析阐释：（1）文献已证实，补肾中药能促进雄激素的分泌，提高睾酮水平。鹿茸[33]、肉苁蓉粗提物[34]、淫羊藿苷、菟丝子提取物[35]具有雄激素样或促雄激素样作用。中药复方二仙汤和右归胶囊均能直接促进睾丸间质细胞分泌睾酮，促进雄激素的分泌，提高睾酮水平，通过对下丘脑-垂体-性腺轴的影响达到治疗肾阳虚的目的[36-37]。由此可见，这些补肾阳类中药单体或复方具有雄性激素样作用，能直接或间接作用于睾丸的间质细胞刺激睾酮分泌。（2）临床案例。我科临床曾收治过1例晚期前列腺癌患者。因为自认为中药无副作用，在原本病情十分稳定的情况下，自服补肾壮阳中药偏方治疗前列腺癌骨转移，结果导致睾酮水平异常显著增高，4周时间就使睾酮从去势水平激增到＞1500 ng/dl，PSA较服药前急剧升高达80多倍，病情快速恶化。虽经停服中药、急诊手术去势，睾酮水平于手术3周后才缓慢降至去势水平，患者最终因为病情剧烈变化导致多脏器衰竭而致死。

综上所述，前列腺癌属于雄激素依赖性疾病，外源性雄激素的补充对前列腺癌的发展有促进作用[38-39]，有些中药尤其是补肾阳的药物多含有类雄激素样作用或有激活前列腺上皮细胞内雄激素受体活性作用，单纯补肾阳可能会升高睾酮水平而加重病情。另有报道称，睾酮补充治疗会增加前列腺癌患者的心血管事件的风险[40]。当然，睾酮与前列腺癌的关系相当复杂，有研究表明，高水平睾酮并非前列腺癌的危险因子，也不促进的前列腺癌的发展[41]。前列腺癌间歇内分泌治疗期间，在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素非依赖期的时间，提高了患者的生活质量[2]。不过，相对于睾酮，中草药展现出更强有力的前列腺癌生长刺激特性[42]。因此，在对补肾中药现代药理研究不甚明确的情况下，临床一定慎用或不用补肾（阳）药物[9,43]。

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（收稿：2015-06-12修回：2015-10-22）

（责任编辑王树声）

R737.25

A

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