组胺受体与前庭功能障碍的研究进展

王凯　刘俊秀　马芙蓉中国医学科学院肿瘤医院头颈外科北京大学第三医院耳鼻喉科

·综述·

组胺受体与前庭功能障碍的研究进展

王凯刘俊秀马芙蓉
中国医学科学院肿瘤医院头颈外科北京大学第三医院耳鼻喉科

组胺是一种单胺类神经递质和活性信号分子，其通过与组胺受体结合，在多种生理及病理过程中发挥重要作用。目前已知的组胺受体有4型，H1-4，均属于G蛋白偶联受体家族。［1］组胺受体广泛表达于中枢神经系统及外周组织，参与调解过敏反应、胃酸分泌、炎症反应及中枢神经系统兴奋性等。以组胺受体为作用靶点的药物被用于抗过敏、抗胃酸、止晕、止吐及镇静等［2］。针对组胺受体的抗眩晕药物，一直是眩晕研究的热点之一，近年来随着组胺受体研究的不断深入，其在前庭功能障碍中的可能作用机制不断完善，本文将综述组胺受体家族在前庭功能障碍中的作用。

1　组胺受体家族

H1：1型组胺受体主要分布于大脑，大多数的平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾上腺髓质以及心脏［3］。分子构象上1型组胺受体与G蛋白家族的Gq/11偶联，激活后导致了细胞内钙离子动员［4］。众所周知1型组胺受体在过敏反应中发挥重要作用。与此同时，在前庭核团中H1组胺受体参与调节神经元静息冲动发放及去极化电位峰值。在H1受体的介导下，组胺可使得大鼠前庭内侧核神经元细胞去极化，产生动作电位。

H2：2型组胺受体主要分布于胃粘膜细胞，心肌组织，少数分布于平滑肌细胞及免疫细胞［5］。2型组胺受体与G蛋白家族的Gs蛋白偶联，通过对Gs的激活导致细胞内cAMP蓄积。2型组胺受体对胃酸分泌起到关键性的调控作用，其拮抗剂是临床常用的抑酸药物之一［6］。H2受体在外周前庭器官及前庭核团中均有表达，维持着前庭神经元兴奋性，利用特异性拮抗剂阻断前庭核团的H2受体后，实验动物可产生类似同侧前庭神经切断的症状。

H3：3型组胺受体分布于神经系统，为组胺能神经元突触前膜上的自身受体，调节组胺的释放［7］。对于H3受体具体分子作用机制仍不十分明确，目前研究倾向于H3受体与Gi/o蛋白偶联［8］［9］［10］，但也有研究发现其与腺甘酸环化酶关系密切，能够影响神经细胞内cAMP的浓度［11］，此外H3型组胺受体可能存在多种亚型［12］-［16］。3型组胺受体在中枢神经系统也有神经递质调节的作用，临床上针对3型组胺受体的药物应用于眩晕、睡眠觉醒、癫痫、情感认知等方面［7］。H3受体与前庭代偿有着密切的关系。

H4：4型组胺受体于2000年被克隆，主要分布于骨髓细胞及外周白细胞，另外胸腺、小肠、脾和结肠等器官也有表达［17］。与H3型受体有较高核酸同源性，分子构象上倾向与Gi/o蛋白偶联［18］，但同时对细胞内钙离子的浓度有调控作用，也有科学家猜测H4组胺受体亦存在亚型［19］。目前针对H4型组胺受体的配体研究，发现其在调节骨髓细胞分化，过敏反应，疼痛及炎症反应等生理病理过程中发挥重要作用［20］。同时在小鼠脑内前庭核团的研究提示，H4组胺受体的拮抗剂具有抗眩晕及促进前庭代偿的功能，但具体机制尚不明确［21］。

2　组胺受体与前庭功能障碍

目前已有研究表明组胺受体在前庭系统中发挥重要作用。首先组胺受体分布研究中发现H1、H2、H3受体在半规管毛细胞中均有表达［22］，同时H3及H4受体在前庭传入神经广泛分布［21］。其次表达组胺受体的组胺能神经元与前庭核团其他神经元有密切联系，免疫组织化学染色证实下丘脑结节乳头体核的组胺能神经元向四个前庭核团均发出投射纤维［23］。同时，在功能实验中，利用冰水刺激或旋转激动前庭系统，可引起下丘脑组胺释放的增加，促进组胺受体的激活。然而，关于组胺受体具体作用机制的研究仍有待进一步探索，这类研究多以抗组胺药物为切入点，探讨相应受体拮抗或激活对眩晕的影响。

在组胺受体中H1受体拮抗剂是最早应用于治疗眩晕的药物之一，它能够有效的减少眩晕患者的前庭性眼震［24］。H1受体拮抗剂虽然同时在外周前庭感受器及中枢前庭核团中都起到止晕作用，但是普遍认为H1受体拮抗剂主要通过对中枢前庭核团的影响发挥作用。临床随机试验表明，不透过血脑屏障的H1受体拮抗剂止晕效果很弱，这类药物多用于治疗过敏反应［25］。而能够透过血脑屏障的苯海拉明、氯苯甲嗪、苯甲嗪、异丙嗪等抗H1受体药物被大量应用于眩晕的治疗。然而，H1受体拮抗剂有明显的镇静作用，从而限制了它的应用范围［26］。

H3受体拮抗剂是目前应用于临床的另一种抗组胺药物，其代表药物为倍他司汀。倍他司汀是一种组胺类似物，除了可以拮抗H3受体外，还作为H1、H2受体的弱激动剂［27］。倍他司汀能够控制眩晕症状［28］［29］，多中心随机对照实验证实倍他司汀在临床治疗梅尼埃病中效果显著优于氯硝西泮、氟桂嗪等药物。神经电生理研究表明，倍他司汀显著降低前庭内侧核团的兴奋性，抑制组胺在前庭中枢的作用［30］，同时倍他司汀也可以调节前庭传入神经的静息电位，恢复双侧前庭传入的对称性［30］。除此以外，倍他司汀同时具有扩张小脑前下动脉，促进内耳系统的血液供应，恢复受损侧前庭功能，改善眩晕症状的作用。近期利用活体荧光显微技术，Ihle等直接证实倍他司汀可增加耳蜗毛细血管血流量［41］。

针对H3受体在中枢前庭核团表达水平的研究，证实了其在前庭代偿中发挥重要作用。Adrian等学者在一侧迷路切除的大鼠眩晕模型中，利用寡核苷酸分子探针技术检测H3受体在前庭内侧核的表达水平［31］。研究表明，术后24h内，双侧前庭内侧核的H3受体表达显著升高，术后48小时，H3型受体表达水平显著下调，直至术后一周。与此相对应的行为学观察显示，术后48小时，实验动物出现行为学恢复，至术后一周恢复正常。Takeshita在电生理研究也同样显示术侧前庭内侧核的静息电位于术后48小时逐步正常化［32］。但同时也有实验证实，虽然术后48小时前庭内侧核H3受体mRNA表达呈现下降趋势，但术侧前庭内侧核的H3受体结合率却较高，猜测可能与之前mRNA表达高峰的延续及合成的受体向细胞膜表面转移相关［31］。

倍他司汀可以缓解眩晕及止晕止吐，但有学者认为倍他司汀是通过促进前庭代偿过程达到治疗效果［33］，而并非直接止晕及止吐。Lezius等学者在梅尼埃病治疗的临床随机对照试验中发现，口服倍他司汀组前庭代偿过程较空白对照组缩短4天以上。这项研究同时指出，倍他司汀不仅在梅尼埃病中，而且在单侧前庭神经元炎中也有促进前庭代偿过程的作用。倍他司汀的药物作用机制大多数认为是恢复双侧前庭传入刺激的失衡，其在外周前庭系统与中枢前庭系统同时发挥作用，外周方面可以降低前庭传入神经的兴奋性［34］，中枢方面通过H3自身受体的调控降低下丘核团组胺的生成，控制前庭核团组胺的释放［35］。Tighile和Lacour通过动物试验对上述理论做出了很好的印证，Tighile指出倍他司汀在下丘脑前庭核团内对组胺浓度的变化与阻断H3自身受体后该核团组胺浓度的变化相吻合［35］，Lacour的研究表明倍他司汀对前庭代偿作用与H3受体拮抗剂作用相同［34］。

有报道认为组胺受体通过调节GABA的释放影响前庭代偿。位于下丘脑后部的结节乳头体核发出组胺能神经元支配双侧前庭内侧核，其上同时分布着位于突触前膜的H3组胺受体与位于突触后膜的H1/H2组胺受体，离体组织研究表明组胺能物质可影响前庭内侧核的功能，其具体机制为：双侧前庭核团传入冲动的不对称可以导致中枢组胺能核团大量释放组胺进入中枢支配核团，组胺受体在前庭中枢系统中通过调节双侧前庭核团中GABA的释放发挥作用［30］。组胺对前庭核团中GABA的释放起到抑制作用，其主要通过如下两种途径实现：第一，一侧前庭核团受损后，通过突触前膜H3受体激活介导，双侧前庭核团的GABA释放会同时受到抑制［36］，第二，一侧前庭核团受损后，通过突触后膜H1/H2受体激活介导，对侧前庭核团甘氨酸能神经元释放甘氨酸，从而抑制对侧的前庭核团GABA的释放［37］。

H4组胺受体在分子结构上与H3组胺受体具有基因同源性，因此H4组胺受体成为新的抗眩晕治疗药物的研究靶点。目前针对H4组胺受体与前庭功能障碍的研究集中于分子表达、电生理及动物模型行为学研究三个方面。

在分子表达方面，H4组胺受体在大鼠的前庭核团及前庭传入神经元同时具有表达［21］。应用RT-PCT技术可在大鼠的前庭神经中扩增到H4组胺受体的mRNA。同时利用抗H4组胺受体免疫荧光复合物对大鼠前庭神经节染色，结果同样提示前庭神经中有H4组胺受体表达［38］。

在前庭神经电生理方面，H4组胺受体拮抗剂可以降低前庭传入神经的兴奋性。Wersinger等学者利用膜片钳对新生大鼠前庭神经单细胞放电的研究表明，在加入H4组胺受体拮抗剂后前庭神经元放电峰值存在计量依赖性减小，同时这种改变在去除拮抗剂后即消失［39］。

动物模型上，H4组胺受体拮抗剂可以控制前庭功能障碍模型动物的症状。在利用耳毒性及耳兴奋毒性药物造模的前庭功能障碍动物模型中，腹腔注射H4组胺受体拮抗剂，可以有效控制大鼠的前庭功能障碍症状评分。药物应用1小时后，平均缓解率可达25%，同时还可有效缩短前庭代偿过程［40］。

目前H4组胺受体在人体内的功能仍有待研究，其在炎症及过敏反应中的作用已经被逐步发掘。研究证实在大鼠皮层和前庭神经元H4组胺受体都对神经活动起到调节作用，针对H4受体与前庭功能障碍的关系已经成为研究热点，被广泛关注，但相较于H1、H2及H3组胺受体，关于H4组胺受体的研究数据较少，对于其细胞内传导通路的研究尚不清楚，对于其具体调节病生理作用的方式还不明确，这都有赖于进一步的探究使H4受体及其作用机制逐步明确，成为治疗前庭功能障碍方面新的药物作用靶点。

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R764.3

A

1672-2922（2015）04-755-3

2015-11-2审核人：翟所强）

·临床研究·

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.046

抗坏血酸对眩晕中谷氨酸介导的兴奋毒性的保护作用机制研究 21372020，针对信号转导过程研究的分析新方法与新技术 91213305

王凯，博士，住院医师，研究方向：前庭功能障碍

马芙蓉，Email：furongma@126.com