降胆固醇治疗的安全性

严晓伟

作者单位：100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科

降胆固醇治疗对心血管事件预防的有效性和用药的安全性在大量一级和二级预防的临床试验中已经得到充分证实，但国内在他汀治疗方面的误区始终未得到充分澄清。医生和患者对降胆固醇治疗尤其是他汀类药物安全性方面的顾虑，仍然是中高危患者低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）未达标的主要原因。本文结合最新临床研究结果，再谈降胆固醇治疗的安全性，旨在进一步提高临床医生的治疗理念，让更多的患者真正受益于积极的降胆固醇治疗。

1 他汀类药物对肝脏的影响

他汀治疗引起肝酶升高发生率约为0.5%～2%，这是他汀影响肝脏的最常见表现，呈明显的剂量依赖性。其发生机制以及临床意义仍不明确。研究提示，肝酶升高是肝脏对胆固醇合成受抑制、血胆固醇水平降低的反应，并非药物的肝毒性；仅在体外实验室剂量的研究中，大剂量他汀可引起肝细胞的氧化应激、炎症反应和细胞凋亡。因此，他汀引起肝酶升高不超过正常值上限的3倍，不能认为是药物的肝毒性，应在密切观察肝酶变化的同时继续治疗；如肝酶升高≥正常值上限的3倍，则应减量或停用他汀。

对治疗前肝酶轻度升高患者，他汀治疗组肝酶水平的变化，与未接受他汀治疗的患者相比差异无统计学意义[1]，因此治疗前肝酶轻度升高与他汀治疗后的肝酶变化并无相关性。在非酒精性脂肪肝患者，他汀类通过降低肝脏胆固醇合成、抑制氧化应激和炎症反应，反而有利于肝酶下降。对丙肝患者的研究显示，丙肝抗体阳性与他汀类药物引起的肝酶升高无相关性，他汀可以安全地用于病情稳定的患者。

他汀治疗后出现肝酶明显升高伴急性胆汁淤积的发生率不到1‰，可能是他汀在既往肝病的基础上引起的肝脏急性炎症性改变。一旦发生，应立即停用他汀类药物，并采用保肝治疗，多数患者在对症治疗后症状缓解，罕见进展为急性肝衰竭。他汀治疗中出现急性肝衰竭的发生率不足1/100 000，其发生与给药剂量或他汀的种类并无相关性，主要决定于患者的易感性，其发生率并不高于急性肝衰竭的自然发病率[2]。

2012年美国食品和药物管理局（FDA）更新了对于他汀安全性的公告，取消常规肝酶监测，但仍建议在他汀治疗启动时及出现肝脏损害症状时监测肝酶。目前认为，肝酶升高不超过正常上限3倍的患者，治疗前应认真评估肝脏病变的活动度以及他汀治疗的风险/效益比，如果利大于弊，且发生严重不良反应的风险不大，可以在观察肝酶的同时慎用他汀。但对于活动性肝病患者，一般不建议使用他汀。

2 他汀类药物的肌肉毒性

他汀的肌肉毒性表现为单纯肌肉不适（肌痛、肌无力）、肌肉不适伴肌酶升高或横纹肌溶解[肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高超过正常上限的10倍]。他汀引起肌肉损伤的机制并不明了，与药物的种类、给药剂量、患者特征、合并用药等多种因素相关。他汀抑制胆固醇合成，影响细胞膜的完整性、稳定性和流动性；他汀使胆固醇合成的中间产物异戊烯腺嘌呤合成减少，影响肌细胞的修复过程；甲羟戊酸的合成受抑使辅酶Q10生成减少，影响呼吸链能量的产生；他汀还可通过引起细胞钙超载、影响细胞生长信号转导过程中间产物的合成、阻断氯离子通道从而抑制肌细胞膜除极化等引起中毒性肌病。

他汀的肌肉毒性呈非线性剂量依赖性。随着用药剂量增加，引起肌肉症状和肌溶解的发生率明显增加。尤其合并以下危险因素时更易发生，如高龄（≥80岁）、体格瘦小、肝肾功能不全、严重感染、休克、围术期、合并多种用药、脂溶性他汀联合其他经Cyp450 3A4代谢的药物（如贝特类、抗真菌药、大环内酯抗生素）、肌病病史或肌病家族史。在没有上述危险因素的患者，罕见他汀引起肌溶解。必须强调的是，他汀引起单纯肌肉不适的发生率与患者对他汀引起肌病的了解程度相关，而他汀引起横纹肌溶解的发生率约0.1‰，大规模临床试验中致死性肌溶解的发生率约1/10万[3]。

另一方面，东方人群对降脂治疗肌肉毒性的耐受能力显著低于西方人群。HPS2研究显示，辛伐他汀40 mg与烟酸合用，中国患者横纹肌溶解的发生率是欧洲患者的10倍[4]。因此，东方人群更适合接受中等强度的他汀治疗。对无症状的血CK轻度增高可以密切随访，并积极排除其他可能引起血CK升高的原因（如体力活动、风湿免疫病）；对出现肌肉症状的患者，应注意有无尿色变深，并常规测定血CK水平，如CK正常且患者能够耐受，可以继续服药，定期复查；如CK≥正常上限的5倍应停药。如发生严重横纹肌溶解、急性肾功能衰竭，在停药同时应积极对症治疗，必要时予血液透析治疗。

3 他汀治疗与新发糖尿病

JUPITER试验[5]在高敏C反应蛋白升高、基线LDL-C平均水平108 mg/dl的患者，采用瑞舒伐他汀将LDL-C降低至55 mg/dl，心血管主要终点和全因死亡显著降低，但治疗组和安慰剂对照组新发糖尿病的比例分别为3.0%和2.4%（P=0.01）。由此引起人们对他汀治疗后糖尿病发病风险的关注。Sattar等[6]的荟萃分析显示，他汀长期治疗引起新发糖尿病增加9% ～12%。进一步分析表明，他汀诱发的糖尿病与患者年龄呈显著的正相关，而与他汀的种类无显著相关，脂溶性和水溶性他汀治疗使糖尿病发病的危险分别增加10%和8%。Sattar等[6]的分析还显示，225例高危心血管病患者接受他汀治疗4年，增加1例新发糖尿病的发生，同时减少5.4例心肌梗死或冠心病死亡的发生，如果同时考虑他汀治疗对卒中和血运重建的有益影响，每增加1例新发糖尿病的同时，大约减少9例心脑血管联合终点的发生。

他汀引起糖尿病的机制尚不明确。可能的机制有：胆固醇代谢的中间产物如类异戊二烯和辅酶Q10的合成受抑，而类异戊二烯通过上调葡萄糖转运子4的表达增加组织对葡萄糖的摄取，辅酶Q10参与胰岛β细胞产生胰岛素过程中能量的供应；有研究显示，他汀还抑制细胞内的葡萄糖转运子4转位至细胞膜；他汀治疗通过抑制脂肪细胞分化促进胰岛素抵抗的发生和进展等。

2012年美国FDA建议修改他汀说明书，增加他汀治疗升高空腹血糖和糖化血红蛋白水平的声明，声明指出，他汀增加新发糖尿病是他汀的类效应，与他汀降脂疗效和他汀种类无关；同时指出，尽管他汀治疗存在对糖代谢的潜在不良影响，但同时强调“他汀的心血管获益远远超越引起糖尿病发病增加的微小风险”。

鉴于LDL-C在动脉粥样硬化发生中的作用，以及降低LDL-C所带来的明确心脑血管获益，LDL-C是目前调脂治疗的首要目标，各国指南均推荐根据患者的危险分层采用分级的LDL-C治疗目标，并强调对不同心血管危险度的患者均应使LDL-C水平达标。综上所述，无论针对何种危险程度的患者，在LDL-C水平达标之前，不应该因为顾忌他汀治疗的糖尿病风险而影响他汀类药物的使用以及LDL-C水平的达标。

4 他汀治疗与认知功能改变

多年来，美国FDA一直关注他汀对认知功能损害的报道，FDA回顾了记录有他汀所致不良反应报告的数据库以及包括认知功能评估的他汀临床试验，显示有关失忆、健忘和思维混乱的报道见于几乎所有他汀治疗的过程中和各个年龄组。2012年美国FDA建议更改多个他汀说明书中有关他汀影响认知功能的声明，指出使用他汀可能增加认知功能减退的发生率。尽管如此，很多学者认为FDA的这一建议缺乏高质量的证据，仅依据回顾性队列研究、小型临床试验和病例报道，而在大规模临床试验中并未得到证实。

PROSPER研究前瞻性设计并观察了普伐他汀（40 mg/d）长期治疗对老年认知功能的影响[7]。该研究共入选5 804名74～82岁的老年受试者，每9个月评估1次认知功能（采用斯特鲁色词检验、字母数字代码检验、图片即时和延迟测试等标准评估方法），平均随访42个月。结果显示，随时间推移，患者认知功能减退的程度在普伐他汀治疗组和安慰剂组并无差异。并且，普伐他汀组发生失忆或思维混乱等不良事件并不多于安慰剂组。在2015欧洲心脏病学会年会上公布的对IMPROVE IT研究的后续分析显示，在平均随访长达7年过程中，治疗后LDL-C水平在30 mg/dl以下、30 ～ 49 mg/dl、50 ～ 69 mg/dl和≥70 mg/dl的患者，其认知功能受损/异常的发生率分别为2.1%、2.5%、2.9%和2.3%（P=0.97）。

总之，在现阶段他汀广泛应用的情况下，有必要关注长期的降低胆固醇对认知功能的影响。但从现有证据看，降胆固醇治疗与认知功能改变的相关性并不明确，至少不应该作为影响他汀治疗的理由之一，尤其是在心血管事件发病的高危患者。

5 他汀治疗与癌症发病

PROSPER试验前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，证实普伐他汀40 mg的长期治疗显著降低心血管联合终点（危险比0.85，P=0.014），而新发癌症的发生率在普伐他汀组较安慰剂组显著增加（危险比1.25，P=0.020），癌症死亡的发生率呈增加趋势（危险比1.28，95%CI：0.97 ～1.68，P=0.081）。

此后，几项大规模的荟萃分析针对他汀治疗对肿瘤发病和死亡的影响进行了深入的分析。胆固醇治疗试验协作组[8]对26项随机临床试验、约17万例患者的荟萃分析显示，无论常规还是强化他汀长期治疗均不增加癌症的发病或死亡风险，即使在LDL-C降低至2 mmol/L以下的患者也未显示癌症风险增加。Hippisely等的一项前瞻性、开放性、队列研究（2010年），纳入了英国368家全科医院的2 004 692例患者，结果显示各种他汀治疗都与胃癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、肾癌、乳腺癌或前列腺癌发病的风险无显著相关性。IMPROVE IT试验[9]对18 144例急性冠状动脉综合征患者随访7年，在强化他汀治疗的基础上患者随机分组接受依折麦布或安慰剂治疗。治疗组和安慰剂组LDL-C平均水平分别为69.5 mg/dl和53.7 mg/dl，随访中累计的癌症病死率在依折麦布和安慰剂治疗组均为10.2%（P=0.57）。

仅PROSPER试验提示他汀与肿瘤发病之间的相关性，但在绝大多数随机、双盲的临床试验和随后的大规模荟萃分析中均未得到证实。因此，根据现有的研究结果可以基本否定他汀治疗的致肿瘤作用。但目前的大规模临床试验仍然在关注将LDL-C进一步降低的情况下对肿瘤发病的影响，尤其PCSK9抑制剂治疗使LDL-C的平均水平长期维持至50 mg/dl以下的安全性，仍需要在未来长期的临床试验中得到证实。

6 小结

长期以来，降胆固醇治疗的安全性被过分强调。相对于治疗带来的显著心脑血管获益，现有的以他汀为主的降胆固醇药物，在中等强度治疗剂量下对绝大多数患者来说不良反应发生率低，药物相关的严重不良反应罕见，具有很高的安全性。临床上应着重强调治疗使不同危险分层患者的LDL-C达标。只是在高龄、严重肝肾功能不全、多种合并用药、肌病病史及家族史或他汀联合烟酸/贝特的患者，应注意选择合适的他汀并避免大剂量给药。