戊二酸血症Ⅰ型1例报告并文献复习

2017-09-20郑启华

中国当代医药 2017年24期

郑启华

[摘要]为探讨戊二酸血症Ⅰ型的临床特征、实验室检查及治疗，本文回顾性分析1例临床诊断为GA1患儿的临床资料，并结合文献资料进行分析。该例患儿以精神运动发育迟滞、锥体外系症状、头大畸形为突出表现。采用串联质谱法查血氨基酸检测结果提示戊二酸肉碱显著增高，伴游离肉碱减低，提示GA1；采用气相色谱-质谱联用法查尿有机酸检测结果提示戊二酸显著增高。治疗上予补充维生素B2、左旋肉碱、巴氯芬缓解肌张力、限制蛋白饮食（限制赖氨酸、色氨酸摄入）等治疗后，症状明显缓解。某些临床表现，如精神运动发育迟滞、锥体外系症状、头大畸形等，对GA1的早期发现与诊断有指导价值。应用气相色谱-质谱联用分析和串联质谱分析技术进行遗传代谢性疾病的筛查，有助于遗传代谢性疾病的早期明确诊断。急性期的治疗以对症支持及促进毒性代谢产物的排出为主，慢性期的治疗主要是限制蛋白饮食。

[关键词]戊二酸血症Ⅰ型；肝酶、肌酶升高；气相色谱-质谱联用分析

[中图分类号] R725.96 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）08（c）-0141-03

[Abstract]To investigate the clinical features，laboratory examination and treatment of glutaric academia typeⅠ，the clinical data of 1 clinically-diagnosed GA1 child were analyzed retrospectively and in combination of literatures in this paper.The child was characterized by psychomotor retardation，extrapyramidal symptoms and head deformity.The test results of blood amino acid was detected by tandem mass spectrometry showed glutaric acid carnitine significantly increased and was accompanied with decreased free carnitine，suggested the existence of GA1；the test results of urinary organic acid was detected by gas chromatography-mass spectrometry showed glutaric acid significantly increased.The child was treated with supplement of Vitamin B2，L-carnitine，Baclofen for muscle tension relief and limitation of protein diet （limited intake of lysine and tryptophan）.The symptoms were relieved after treatment.Some clinical manifestations，such as psychomotor retardation，extrapyramidal symptoms and head deformities，may be of guiding effectiveness for the early detection and early diagnosis of GA1.Application of gas chromatography-mass spectrometry and tandem mass spectrometry for screening of genetic metabolic diseases is helpful for the early diagnosis of inherited metabolic diseases.The treatment at the acute stage is mainly focused on symptomatic support and promotion of the excretion of toxic metabolites.The treatment at the chronic stage is mainly focused on the restricted protein diet.

[Key words]Glutaric acidemia typeⅠ；Elevated liver enzyme and muscle enzyme；Gas chromatography-mass spectrometry analysis

戊二酸血症Ⅰ型（glutaric academia typeⅠ，GA1）于1975年由Goodman等首次报道[1]，是一种少见的常染色体隐性遗传的先天代谢异常性疾病，其男女患病率无差别，在高加索白种人中患病率为1/40 000，瑞典则为1/30 000[2]，在中国人中的患病率尚不清楚。现报道1例GA1患儿的诊疗经过，并结合相关文献进行复习，总结其临床特征，探讨其治疗方法，以提高对该病的诊断与认识。

1一般资料

患儿，女，7个月，汉族。2017年2月5日从当地医院转诊我院。G2P2，足月剖宫娩出，无窒息史，母孕期健康。有1姐，健康。父母体健，非近亲结婚，籍贯福建省福州市，家族中无遗传代谢病史。出生后一般情况好；2个月会注视、追视、有逗笑反应；3个月时发现小儿会尝试够物，但仍然不会竖头，在当地医院体检，未发现其他异常；4个月后发现患儿发育逐渐落后于同龄儿；6个月时竖头仍不稳，追视差，不会翻身、独坐，伴头围增大较快（具体数值不详），但握物可，能逗笑，逗笑不出声，就诊于当地医院，考虑缺钙，予补充钙剂及维生素D等治疗后，无明显改善。25 d前患儿出现嗜睡，伴喂养困难，进奶量由150 ml/2 h下降至100 ml/2 h，哭闹不安，遂于20 d前再次就诊，行头颅MRI示：①双侧基底节区及侧脑室前后角旁异常信号，提示缺血缺氧性脑病改变。②双侧额、颞、顶部颅骨内板下间隙增宽，雙侧额顶叶脑沟略增宽。遂转诊我院，门诊考虑精神运动发育迟缓，行儿心量表DQ=41，婴儿-初中生社会生活能力量表SAQ=9，视频脑电图：睡眠期背景以4～5 Hz慢波活动为主，可见睡眠纺锤波，未见明显癫痫样波形。体检：头围46 cm，身长70 cm，体重7.5 kg，前囟平软，大小约1.5×1.5 cm，后囟已闭。颈软，双肺呼吸音粗，可闻及少许粗湿性啰音。心腹无异常。哭闹时肌张力增加，双下肢呈蛙状体位。安静时四肢肌张力稍减低，四肢腱反射对称减弱，足背屈角110°，双侧巴氏征阳性。查血常规：WBC 12.00×109/L，中性粒细胞35.4%，CRP 3.14 mg/L，血生化：CK-MB 96.1 U/L，CK 565 U/L，ALT 129 U/L，AST 134 U/L，电解质及肾功能正常。血乳酸、凝血四项均正常。入院诊断：①肝酶、肌酶升高，原因待查：a.感染性疾病？；b.遗传代谢性疾病？。②脑性瘫痪。③精神发育迟滞。④急性支气管炎。endprint

2治疗方法

入院后予头孢美唑抗感染、多烯磷脂酰胆碱保肝、申捷营养神经等治疗，因患儿年幼，起病隐匿，合并精神发育迟滞，故肝酶、肌酶升高原因考虑遗传代谢性疾病所致可能，采用串聯质谱法查血氨基酸检测结果提示戊二酸肉碱显著增高，伴游离肉碱减低，提示GA1；采用气相色谱-质谱联用法查尿有机酸检测结果提示戊二酸显著增高。确诊为GA1。诊断明确后予补充维生素B2（100 mg，1次/d），左旋肉碱（750 mg，1次/d），巴氯芬缓解肌张力，限制蛋白饮食（限制赖氨酸、色氨酸摄入）治疗。经上述治疗，症状明显缓解，复查生化提示肝酶、肌酶降至正常。

3讨论

GA1是因为患者体内缺乏戊二酰辅酶A脱氢酶（Glutaryl-coenzyme A dehydrogenase）而引发的一种遗传代谢疾病，GA1患者体内的赖氨酸以及色氨酸的降解存在一定的障碍，导致患者体内蓄积了大量的戊二酸及3-羟基戊二酸，对患者的神经系统产生一定的损害。GA1患者还容易发生代谢性的酸中毒，以及出现高氨血症等疾病。国外有关GA1的研究报道相对比较多，而国内仅有少量GA1患者的临床报告。目前，对于GA1的相关发病机制的研究不断深入，对其临床诊断以及临床治疗的方法已经逐渐明确。早期的临床诊断以及临床治疗对于改善GA1患儿的预后具有十分重要的作用。使用干燥滤纸的血脂酰肉碱谱进行分析，部分国家以及地区逐步开展对新生儿GA1的筛查以及高危的筛查，使GA1的早期疾病诊断率明显提升。

GA1的发病机制为异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏所致，异戊酰辅酶A脱氢酶的基因定位于染色体15q14-q15。部分可由非遗传因素所致。患者成纤维细胞线粒体中异戊酰辅酶A脱氢酶活性约为正常的0%～13%，残余酶活性与临床严重程度无关。异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏导致异戊酰辅酶A及其代谢产物积聚[3-4]。由于异戊酰辅酶A及其代谢产物大量堆积，引起神经系统损害及出现特殊的“汗脚”味[5]。本例患儿早期就有精神运动发育迟滞、头围增大，后期出现锥体外系症状等神经系统损害的表现。提示某些临床表现，如精神运动发育迟滞、头大畸形等，对GA的早期发现、早期诊断有指导价值。

GA1有两种不同的临床类型，约半数患者表现为急性严重的新生儿期疾病，而另一半病例表现为慢性间歇性发作。本例患儿起病隐匿，以肝酶、肌酶升高就诊，以精神运动发育迟滞、头围增大、继发锥体外系症状为突出表现，而其他临床症状不甚典型，属于慢性间歇性发作类型。本例患儿头颅MRI提示中枢神经系统受累，易被误诊为新生儿期缺氧缺血性脑病等围生期脑损伤的后遗症等，但仔细询问病史，无出生窒息、脑损伤病史，神经系统受累征象在出生后进行性加重，可以鉴别。

GA1的治疗分为两个阶段。急性期治疗主要包括：①对症治疗，禁止外源性蛋白质的摄入；②纠正脱水、代谢性酸中毒及电解质紊乱；③促进毒性代谢产物的排出[6]。慢性期治疗：主要为限制蛋白饮食，给予低蛋白高热量饮食，同时应根据年龄调整氨基酸摄入量，选用不含亮氨酸的医用蛋白饮品，可减少急性发作次数，基本保证患者的生长发育。本例患儿诊断明确后予补充维生素B2（100 mg，1次/d）、左旋肉碱（750 mg，1次/d）、巴氯芬缓解肌张力、限制蛋白饮食（限制赖氨酸、色氨酸摄入）等治疗后，症状明显缓解，复查生化提示肝酶、肌酶降至正常。饮食控制，限制赖氨酸、色氨酸摄入是治疗GA1的主要方法，但在普通奶粉及婴儿辅食中，均含有大量的赖氨酸、色氨酸，欧美国家已有GA1专用配方奶粉，如Glutarex-1、GA1 ANAMIX等，目前中国内地、大陆暂无销售，香港、台湾等地区均有销售。需要注意的是，Glutarex-1等GA1专用配方奶，均为不含赖氨酸、色氨酸的配方奶，使用时需再额外补充精确量的蛋白质，以符合赖氨酸、色氨酸的生理需要量，防止过度蛋白质限制导致色氨酸缺乏。该患儿饮食控制治疗，即为食用GA1 ANAMIX专用配方奶。早期单用专用配方奶后，患儿进食量减少、腹胀，易激惹、肌张力高等症状无缓解，故改予以专用配方奶与普通配方奶混合喂养，并逐步过渡到以专用配方奶为主，辅以增加水分的补充，患儿进食量增加，无腹胀，易激惹、肌张力高等症状较前好转。提示专用配方奶的添加需要一个逐渐加量的过程，注意观察患儿的耐受程度[7-8]。

近年来，气相色谱-质谱联用分析（GC-MS）和串联质谱分析技术，已广泛用于遗传代谢病筛查，欧美国家已经将串联质谱技术用于新生儿遗传代谢病的筛查。本例患儿通过进行此检查得以明确诊断。樊彩芳等[9-10]对2566例遗传性代谢病高危儿童的干血滤纸片进行串联质谱分析，结合尿气相色谱质谱有机酸分析，共确诊有机酸血症82例。目前我国大部分地区尚未开展新生儿35种代谢病的筛查，再加上临床医师对这类疾病认识不够，易造成部分患儿误诊，延误治疗，最终造成神经系统的不可逆损害[11-15]。

综上所述，临床工作中，对于新生儿或者小婴儿出现中枢神经系统受累，伴大头畸形，肝酶、肌酶升高等多种症状，病因不明者，需注意遗传代谢性疾病可能，应尽早行GC-MS及串联质谱分析等相关检查，从而使患者能够早期明确诊断、早期治疗。

[参考文献]

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[2]温鹏强，王国兵，刘晓红，等.四例戊二酸血症Ⅰ型患儿临床资料分析与基因突变研究[J].中华医学遗传学杂志，2012，29（6）：642-647.

[3]刘琦，陈益平，陈伟，等.四例戊二酸血症Ⅰ型患儿GCDH基因的突变研究[J].中华医学遗传学杂志，2015，32（2）：187-191.

[4]施晓容，柯钟灵，郑爱东，等.一个戊二酸血症Ⅰ型患者家系的临床分析及基因突变研究[J].中华医学遗传学杂志，2014，31（5）：608-611.

[5]王欣，岳玲，崔小普，等.小儿戊二酸血症Ⅰ型二例[J].脑与神经疾病杂志，2016，24（5）：294-297.

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[9]樊彩芳.PARP-1/AIF通路介导戊二酸尿症Ⅰ型大鼠大脑皮质损伤的机制研究[D].郑州大学，2015.

[10]代东伶，文飞球，周少明，等.合并重度脂肪肝的迟发型多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床表现及基因分析[J].中华医学遗传学杂志，2016，33（2）：191-194.