依那普利叶酸片改善H型高血压左室肥厚患者的心功能

邹青，赵连友，李雪，徐希平，王滨燕，卫聪颖，王继鹏，鲁轩浩，张志敏，丁璐，王增强

• 论著 •

依那普利叶酸片改善H型高血压左室肥厚患者的心功能

邹青，赵连友，李雪，徐希平，王滨燕，卫聪颖，王继鹏，鲁轩浩，张志敏，丁璐，王增强

目的观察依那普利叶酸片改善H型高血压左室肥厚患者心功能的作用。方法纳入160例H型高血压左室肥厚患者，随机分为依那普利组（n=80）和依那普利叶酸片组（依叶组）。治疗12个月后，观察两组患者血压、心功能及血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平的变化。结果①两组患者治疗后收缩压（SBP）、舒张压（DBP）与治疗前比较，均有非常显著性降低（P＜0.01），治疗后两组患者间SBP、DBP比较均有统计学差异（P均＜0.05），且依叶组降血压效果更明显。②治疗后，依叶组患者血浆Hcy水平与治疗前相比显著降低（P＜0.01），依那普利组患者血浆Hcy水平与治疗前相比有明显降低（P＜0.05）；两组患者治疗后血浆Hcy水平比较有显著统计学差异（P＜0.01），且依叶组血浆Hcy水平降低更明显。③两组患者治疗后左室舒张早期二尖瓣血流峰速度（E）及晚期血流峰速度（A）比值（E/ A）及左室射血分数（LVEF）值与治疗前比较均显著升高（P＜0.01），治疗后两组患者间E/A值、LVEF值比较均有统计学差异（P＜0.05），且依叶组升高效果更明显。结论依那普利叶酸片能更好的降低H型高血压左室肥厚患者血压及血浆Hcy水平，改善左室的舒张及收缩功能。

依那普利叶酸片；H型高血压；左室肥厚；心功能；同型半胱氨酸

研究表明，高血压患者中H型高血压即高血压伴有血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高的患者高达75%[1,2]。流行病学资料显示，高血压并发左室肥厚（Left ventricularhypertrophy，LVH）及高Hcy血症是独立的心血管病危险因素[3,4]，它们与心血管事件的病死率密切相关[5]。依那普利叶酸片（依叶片）是首个批准用于H型高血压治疗的新型复合降压药，配比及组方均已获得国家相关发明专利[6]。近年来关于依叶片降低Hcy水平及控制血压的研究较多，但其对高血压左室肥厚心功能的治疗效果及作用机制研究甚少。本研究通过观察H型高血压左室肥厚患者应用依叶片的治疗效果，为临床防治H型高血压及改善左室肥厚患者心功能提供更有效的

治疗方案。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取于2013年4月～2013年12月在唐都医院心内科门诊及住院部就诊H型高血压伴左室肥厚患者160例，其中男性77例，女性83例，年龄28～70（57.1±7.2）岁。入选标准：①原发性高血压诊断标准：参照《中国高血压防治指南2010》[4]，经2周洗脱期和2周的单盲安慰剂导入期后血压达到入选标准[收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg]（1mmHg=0.133kPa）；②H型高血压诊断标准：原发性高血压合并血浆Hcy浓度＞10μmol/L[2]；③LVH确定：采用ViViDE9超声诊断仪连续测定3个心动周期的室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）、左室舒张末期内径（LVDd），取其平均值。按Devereux的公式[7]进行计算左室质量（LVM）及左室质量指数（LVMI），LVH的诊断标准：LVMI＞125 g/m2（男性）或LVMI＞110 g/m2（女性）。排除标准：继发性高血压、严重的肝脏及肾脏疾病、不稳定型心绞痛、急性心脑血管事件、痛风以及对研究药物有过敏和明确禁忌症的患者。所有患者均已签署知情同意书。

1.2 方法采用随机、平行、单盲对照设计，国际通用的标准化调查方法，统一设计、统一方案。

1.2.1 基线资料调查对患者行详细体格检查，患者均停用降压药7～14 d。洗脱后，于安静休息10 min后，取坐位，使用台式水银柱血压计测量右上肢血压，连续测量3次，以3次的平均血压值作为治疗前的基础血压。在测量血压后的1 min内测心率，询问病史并行实验室检查。

1.2.2 实验分组将160例入组患者随机分为两组，随机号从随机数字表中产生。其中依那普利组80例（男性38例，女性42例），年龄（57.34 ±7.24）岁；依叶组80例（男性39例，女性41例），年龄（56.89±8.51）岁。依那普利组患者：口服依那普利（商品名：依苏，10 mg/片，扬子江药业集团有限公司产品，批准文号：国药准字H32026567）10 mg，1/日；依叶组患者：口服依那普利叶酸片（商品名：依叶，10.8 mg/片，深圳奥萨制药有限公司产品，批准文号：国药准字H20103723）10.8 mg，1/日。

1.2.3 血浆Hcy水平的测定所有受试对象于采血前日21:00后禁食，次日清晨7:00使用EDTA抗凝管采集肘静脉血10 ml经0℃～4℃，3000 r/min离心15 min后分离血清，立即放入-20℃冰箱冻存，1周内放入-80℃冰箱冻存。采用乳胶增强散射比浊法测定血浆Hcy浓度，按照说明书步骤操作。

1.2.4 超声心动图检查采用ViViDE9超声诊断仪测定心脏结构：探头频率5.0MHz，患者取左侧卧位，于胸骨旁左室长轴切面测定IVST、LVPWT、LVDd和射血分数LVEF，用多普勒测定左室舒张功能，在心尖四腔切面记录二尖瓣血流频谱，二尖瓣舒张早期血流峰值（E峰cm/s），二尖瓣舒张晚期血流峰值（A峰cm/s），以及E/A比值。以上数据需测量3次，取平均值，所有入选对象当日由专人测量身高、体质量。按Devereux的公式进行计算：LVM =0.8×1.04[（LVDd+ LVPWT+IVST）3－LVDd3]+0.6；体表面积（BSA）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体质量（kg）－0.1529；LVMI =LVM/BSA。

1.3 统计学处理所有资料均输入计算机，建立数据库，采用SPSS 19.0统计软件进行统计处理。计量资料以（±s）表示，组间均数比较采用成组t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线均衡性检验治疗前两组患者的年龄、性别、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、Hcy、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LVPWT、IVST、LVDd 、LVMI、体质指数（BMI）、左室射血分数（LVEF）及E/A值比较均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后血压的变化两组患者治疗前SBP、DBP无统计学差异（P＞0.05），两组患者治疗后SBP、DBP与治疗前比较，均有非常显著性降低（P＜0.01），治疗后两组患者间SBP、DBP比较均有统计学差异（P均＜0.05），且依叶组降血压效果更明显（表2）。

2.3 治疗前后两组血浆Hcy水平的变化治疗后，依叶组血浆Hcy（13.25±3.46）μmol/L与治疗前（27.86±4.37）μmol/L比较显著降低（P＜0.01），依那普利组Hcy（25.78±4.01）μmol/ L与治疗前（28.31±4.51）μmol/L比较也出现明显降低（P＜0.05）；两组患者治疗后血浆Hcy水平比较有显著统计学差异（P＜0.01），且依叶组血浆Hcy水平降低更明显（图1）。

2.4 两组患者治疗前后心功能的变化治疗后，依那普利组和依叶组患者E/A值，分别由0.65±0.15和0.64±0.12上升到0.79±0.13和0.91±0.11，两组患者治疗前、后E/A值比较均有显著统计学差异（P＜0.01）；治疗后两组患者间E/A值比较有统计学差异（P＜0.05），依叶组E/A值升高效果更为明显（图2）。治疗后，依那普利组和依叶组两组患者的LVEF（%）值，分别由64.85±1.51和65.31±1.21上升到67.21±1.43和69.15±1.32，

两组患者治疗前、后EF值比较均有显著统计学差异（P＜0.01）；治疗后两组患者间LVEF值比较有统计学差异（P＜0.05），依叶组LVEF值升高效果更为明显（图3）。

2.5 不良反应依叶组随访期间8例患者出现干咳，依那普利组随访期间3例患者出现干咳，无患者因不能耐受而退出试验。无患者出现过敏、肾功能障碍、血管神经性水肿等副作用。

3 讨论

高血压是是中老年人的常见病和多发病，可导致心、脑血管及肾脏损害。近年研究已证实，高Hcy和高血压是心血管疾病的两个独立危险因素，Hcy水平升高可使高血压危险性增加3倍[8]。高血压与高Hcy具有协同作用，可加重高血压患者的左心室肥厚。以往研究证实，高血压患者左室肥厚程度与心功能损害关系密切。Rosenberger等[9]报道在小鼠模型中Hcy可导致高血压引起的心脏重构加重，引起左心室收缩功能受损。由此可见，高Hcy不仅与高血压左室肥厚有关，而且对心脏功能存在影响。但是目前关于高Hcy对心功能影响研究甚少。此外，有关依叶片药物干预效果报道少见，其效果如何尚不明确。因此，本研究采用依叶片和依那普利两种方案治疗H型高血压左室肥厚患者，观察治疗后患者血浆Hcy水平及左室肥厚患者心功能的变化，探讨依叶片改善心功能作用，为临床控制H型高血压并逆转左室肥厚，改善左室心功能提供理论依据。

文献报道，对H型高血压患者，采用固定复合制剂降压药物比单纯自由联合降压药降压降Hcy效果好[10]。依叶片是第一个批准用于治疗伴

同型半胱氨酸升高的原发性高血压的药物。在本研究中，依叶组患者采用依叶片治疗。经过12个月治疗后，结果显示，与依那普利组比较，依叶组Hcy、SBP、DBP均有显著性降低。此提示，依叶片无论降低SBP和DBP，还是降低Hcy的效果均明显强于依那普利组。本研究首次对H型高血压左室肥厚患者进行心脏功能观察。结果显示，与依那普利组比较，依叶组E/A值和LVEF值均有显著性升高。证明依叶片不仅能显著的改善心脏舒张功能，还能改善心脏收缩功能。提示依叶片可能对心脏具有保护作用。

表2 两组患者治疗前后血压比较（±s ，mmHg）

注：SBP：收缩压；DBP：舒张压；与本组治疗前比较，aP＜0.01，与依那普利组治疗后比较，bP＜0.05

组别DBP治疗前 治疗后 治疗前 治疗后依那普利组（n=80） 161.35±8.27 127.85±4.37a97.28±6.32 86.57±3.41a依叶组（n=80） 160.87±7.91 120.63±4.28ab98.02±7.13 81.45±3.27abSBP

由此不难看出，高血压可导致左室肥厚，而高Hcy可促使高血压患者左室肥厚的发生发展，导致心脏功能进一步降低。本课题组以往基础研究证实，高Hcy促使心肌细胞内质网应激（ERS）加重，导致ERS相关因子葡萄糖调节蛋白78（GRP78）及C/EBP同源蛋白（CHOP）表达失衡，促凋亡因子CHOP表达占优势，导致左室肥厚程度加重，证实了高Hcy对心肌存在危害作用[11,12]。本次研究结果表明，依叶片可同时降低血压及血浆Hcy水平，明显减轻左室肥厚程度，进而改善心脏功能。其分子机制可能是依叶片通过抑制ERS，延缓或逆转心肌肥厚的发展。依那普利为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，常用于高血压病的治疗，并且在体内水解为依那普利拉发挥其降压作用，后者机制主要通过抑制血管紧张素转换酶，最终达到降血压的目的，同时也通过抑制血管紧张素Ⅱ来起到保护心肌，改善心功能的作用。叶酸被认定为机体细胞生长和繁殖必需物质，可作用于蛋氨酸循环，是体内甲基的重要供体。叶酸缺乏时，不仅使Hcy再甲基化生产蛋氨酸过程受阻，而且还导致亚甲基四氢叶酸还原酶活性降低，甲基四氢叶酸生产减少，进而使Hcy水平显著升高。国外研究发现外源性补充叶酸能够促进同型半胱氨酸甲基化过程，降低血浆Hcy水平[14]。此外，叶酸还通过直接改善内皮细胞功能、抗氧化、恢复一氧化氮合酶的活性等途径发挥靶器官保护作用。由于高Hcy是血管紧张素转化酶的激活剂，从而加剧了血压升高。因此血管紧张素转换酶抑制剂类降压药辅以叶酸降低Hcy，使得两者具有良好的协同作用，进一步降低心脑血管事件的发生[12]。由此可见，基于以上依那普利和叶酸的药理学机制，其复方制剂依叶片具有在降压降Hcy的同时，逆转左室肥厚，具有改善左室功能的作用。

综上所述，依那普利及依叶片均能显著降低高血压患者的血压，并能逆转左室肥厚，但与依那普利组比较，依叶组能更好的降低血压及血浆Hcy水平，逆转左室肥厚，改善左室的舒张及收缩功能，效果显著优于单用依那普利片，对心脏可能具有保护作用。

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Improving effect of enalapril maleate and folic acid tablets on heart function in patients with H-type hypertension and left ventricular hypertrophy

ZOU Qing*, ZHAO Lian-you, LI Xue, XU Xi-ping, WANG Bin-yan, WEI Cong-ying, WANG Ji-peng, LU Xuan-hao, ZHANG Zhi-min, DING Lu, WANG Zeng-qiang.*Department of Cardiology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China.

ObjectiveTo observe the improving effect of enalapril maleate and folic acid tablets on heart function in patients with H-type hypertension and left ventricular hypertrophy (LVH).MethodsThe patients (n=160) were chosen and divided randomly into enalapril maleate group (EM group, n=80) and enalapril maleate and folic acid tablets group (EMFA group, n=80). After treatment for 12 m, the changes of blood pressure, heart function and level of plasma homocysteine (Hcy) were observed in 2 groups.Results①SBP and DBP decreased significantly after treatment in 2 groups (P＜0.01), and the comparisons in SBP or DBP had statistical differences between 2 groups after treatment (all P＜0.05). Blood pressure decreased much significantly in EMFA group. ②After treatment, the level of plasma Hcy decreased significantly in EMFA group (P＜0.01) and decreased in EM group (P＜0.05), and the comparison in level of plasma Hcy had significantly statistical difference between 2 groups after treatment (P＜0.01). The level of plasma Hcy decreased much significantly in EMFA group. ③The ratio of left ventricular peak early diastolic mitral flow velocity (E) and late peak flow velocity (A, E/A) and LVEF increased significantly in 2 groups after treatment (P＜0.01). The comparisons in E/A and LVEF had statistical differences between 2 groups after treatment (P＜0.05), which were more significant in EMFA group.ConclusionEnalapril maleate and folic acid tablets can reduce blood pressure and level of plasma Hcy and improve left ventricular diastolic and systolic functions in patients with H-type hypertension and LVH.

Enalapril maleate and folic acid tablets; H-type hypertension; Left ventricular hypertrophy; Heart function; Homocysteine

R544.1

A

1674-4055(2015)02-0188-04

2014-08-10）

（责任编辑：田国祥）

国家十二五科技支持计划项目(2011BAI11B04);十二五“重大新药创新”科技重大专项课题(2012ZX09101105)

710038 西安,第四军医大学唐都医院心内科(邹青,赵连友,李雪,卫聪颖,王继鹏,鲁轩浩,张志敏,丁璐,王增强);安徽医科大学生物医学研究所(徐希平,王滨燕)

赵连友,E-mail:zhaolyfmmu@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.02.11