脂联素与糖尿病肾病

黄亚珍程晓霞

·综 述·

脂联素与糖尿病肾病

黄亚珍1程晓霞2

糖尿病肾病；脂联素；综述

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者最常见、最严重的慢性并发症之一，其发病机制是多方面、多因素相互作用的综合结果，其早期以肾小球高滤过为主，逐渐出现微量以至大量蛋白尿，最终进展为肾功能不全[1]。在我国DN所致终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）占总ESRD的8%左右，部分地区已增至15%[2]。随着DM发病率的逐年增高，我国DN的发病率亦呈上升趋势，据统计：DM病程10年以上者约50%并发DN[3]。中华医学会糖尿病学分会于2001年组织的全国各省市自治区近10年的24 496例住院DM患者并发症情况的调查报告表明，我国住院DM患者中并发肾脏病变者占33.6%[4]。目前已成为终末期肾脏病的第二位原因。脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白质，作为一种脂肪细胞因子，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病密切相关[5]。近年研究显示，APN还与DN的发生有关，本文就近年来APN与DN的相关性研究作一综述。

1 脂联素的构成及作用

APN是由脂肪细胞分泌的最丰富的内源性生物活性因子，它是1995年Scherer等[6]首先从小鼠脂肪细胞中分离出来结构上与补体因子Clq相似的蛋白质，是脂肪特异性血浆蛋白，主要是由内脏脂肪细胞合成，而皮下脂肪组织合成相对较少。人APN由244个氨基酸组成，其分子结构可分为3个部分：氨基末端信号肽、中间的胶原样结构域和羧基末端球形结构域。APN有2种受体[7]，AdipoR1和AdipoR2。全身各组织均可见AdipoR1表达，以骨骼肌表达最丰富，AdipoR2则在肝脏表达最丰富。APN是一种血浆含量相对丰富的蛋白，正常人血浆浓度范围为1.9～17.0mg/L，平均血浆浓度为（8.9±1.5）mg/L，相当于总血浆蛋白的0.01%。是迄今为止唯一的一种当脂肪容量增大时分泌反而减少的脂肪细胞因子，它在脂肪细胞分化过程中形成，并经胰岛素刺激而分泌，其分泌无昼夜节律。APN的生理作用尚未完全阐明，目前已有的实验数据提示APN可能具有抗动脉粥样硬化、抗胰岛素抵抗、调节糖脂代谢及抗炎症反应等特性[8-10]。Lam等[11]总结出APN通过胰岛素敏感化、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化等途径，对内皮具有保护功能，而且可通过促进血浆游离脂肪酸氧化、增加外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖输出和葡萄糖再生等调节血糖。

2 糖尿病肾病的发病机制

DN是DM最主要的微血管并发症，也是导致慢性肾衰竭的主要原因之一，严重影响DM患者的预后和生存。DN是以肾小球胞外基质增多，肾小球基底膜增厚等病理生理改变及肾小球硬化为主要特征的病变，临床表现包括难以控制的蛋白尿、高血压、肾功能减退等，其发病机制复杂，至今尚未完全清楚。近年来研究发现DN的发病主要与以下因素有关：①糖脂代谢紊乱，包括胰岛素抵抗；②肾脏血流动力学改变：内皮细胞及上皮细胞损害，破坏正常的滤过屏障，蛋白滤过增加。③氧化应激；④内皮细胞损伤：如血管细胞黏附分子1（sVCAM-1）及血管内皮细胞生长因子（VEGF）。

3 脂联素与糖尿病肾病

3.1 APN与尿蛋白、肾功能 近年来不少学者研究了APN与DN的相关性，发现血/尿APN的分泌与尿白蛋白的增多有关。Koshimura等[12]对不同阶段DN患者进行了尿APN水平检测，结果显示，APN可以通过尿液排出，并随着尿中白蛋白的增多血清及尿APN水平也随之升高，且尿APN和血APN水平呈正相关，这说明血APN水平的增加可能与尿蛋白增加有关，用以拮抗DN大量白蛋白尿阶段的微血管病变。边芳等[13]对150例不同时期的DN患者的APN、超敏CRP水平进行分析，结果发现，DN患者血浆中的APN水平与UAER有显著正相关性，并与eGFR呈负相关，表明DN患者血浆APN不但与蛋白尿的多寡有关，还与DN患者肾功能的减退有一定的关联。

然而也有研究认为，APN水平随着DN进展而降低。郭翀等[14]在APN与2型DM及早期DN的相关性分析研究中测定了三组不同人群的血清APN浓度，发现DN早期组血清APN浓度明显低于T2DM组，并且随着病程进展逐渐降低。屠叶平等[15]检测了DN患者血清APN和CysC水平，比较二者与肾小球滤过率（GFR）的关系，结果表明，APN随着T2DM患者疾病严重程度的升高，尤其合并DN时，GFR和APN水平出现明显降低，并且发现APN与GFR存在正相关。尽管如此，他们认为APN水平升高可以减缓肾脏微血管病变的发生。当DN发生时，血清中的APN明显降低，说明APN在肾脏病变中起到保护作用。但上述研究均未健康人群进行比较。

3.2 APN与糖脂代谢、胰岛素抵抗 DM是以高血糖为特征的代谢性疾病，高糖状态下葡萄糖与蛋白质、脂类和核酸发生一系列非酶性生化反应的产物——糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs），AGEs主要由肾脏清除，AGEs聚集时会损害肾脏。英国DM前瞻性研究（UKPDS）已经证实，DM微血管病变的发生与持续存在的高血糖状态密切相关；高脂血症的存在，沉积于肾脏，也对肾脏造成损伤，故严格控制血糖及高脂血症将使微血管并发症明显减少[16]，也使DN的发生率降低。

Yamauchi等[17]发现APN可激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），刺激骨骼肌细胞对葡萄糖的吸收，通过激活AMP-激酶增强肌肉的β氧化作用，并抑制肝糖元的生成，达到降低血糖的目的，从而减少糖代谢产物对肾脏的损害。袁芳[18]通过体外培养人肾小球系膜细胞（HMCs），RT-PCR检测HMCs脂联素受体（adiponectin receptor，AdipoR）mRNA的表达得出结论，APN能够抑制高糖诱导的HMCs增生和活性氧产生，促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生，下调转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，从而对抗高糖对肾脏系膜细胞的损伤。APN能使骨骼肌细胞胰岛素信号传递增强，增加骨骼肌细胞的游离脂肪酸摄取，氧化和能量消耗，使骨骼肌甘油三酯含量降低，从而改善胰岛素敏感性。国外学者研究发现[7，17，19]，在2型糖尿病发病过程中，血清脂联素浓度的降低与胰岛素敏感性下降相平行，与胰岛素抵抗严重程度呈负相关。李晓红等[20]在研究2型DM患者血清APN水平变化及其与胰岛素抵抗关系时也发现，血APN水平仅与胰岛素抵抗（homeostatic model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）指数呈负相关。由此可见，APN可通过提高胰岛素敏感性降低血糖，从而减缓DN的发生或发展。

3.3 APN与内皮细胞损伤 早期DN时，肾小球高滤过使肾小球毛细血管切流压增加，血管内皮细胞形态和功能随之发生一系列变化。包括细胞内pH的变化，内皮细胞释放和合成血管活性因子的异常以及血管反应性的改变[21]。因此，内皮细胞的损伤在DN发生中的作用是不可忽视的，而APN也是DN发展的重要因素之一。

3.3.1 血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1） 可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）是免疫球蛋白超家族成员之一，近年研究证实，sVCAM-1表达增高是内皮损伤的标志之一[22-23]。高表达的黏附分子可能通过增强血细胞的黏附、单核巨噬细胞在肾组织的大量聚集，造成相应微血管的阻塞和内皮细胞进一步损伤，从而引起DN的发生。在DN内皮受损情况下，有人发现[24]，在受损的内皮细胞表达sVCAM-1之处，同时发现有APN的沉积。APN还可以抑制单核细胞对内皮细胞的黏附，并通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路发挥作用，激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），增加一氧化氮产生，改善内皮功能[25]。

APN与血管内皮损害的修复密切相关，但目前DN的APN水平变化与早期血管内皮功能改变及血管并发症关系的研究较少。但也有人提出相反的观点，如熊晓清等[26]在观察不同时期DN患者APN水平与血管内皮功能的关系时发现，随着尿白蛋白的排出增加，sVCAM-1水平逐渐升高，表明DN患者存在更为严重的内皮功能损害。通过相关分析发现，APN与sVCAM-1呈正相关，提示血清APN的水平变化与内皮细胞功能之间有一定的关系。杨生、张鲁宁[27]研究DN与APN、sVCAM-1的相关性中也得出相同的结论。因此推测沉积于受损内皮上的APN可能促进sVCAM-1的分泌，促进DN的进一步发展。

3.3.2 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 血管内皮细胞生长因子（VEGF），在调节糖尿病内皮功能紊乱及血管病变方面起着重要作用[28]。VEGF在肾脏局部具有极强的促进内皮细胞增殖的作用，同时还可以通过自分泌调节足细胞的功能，使足突减少，这些作用对蛋白尿的形成都是至关重要的。在DM出现微血管并发症等病理条件下，VEGF可以作为一种独立因素起到刺激血管形成、增加血管通透性的作用。大量研究发现，DN患者体内VEGF表达明显增高[29]。肖英等[30]研究显示，DN患者血清APN、VEGF水平升高，并与尿蛋白及血肌酐水平升高同步，且单纯DM组、早期DN组、临床DN组VEGF及APN水平依次升高，证实VEGF与患者的糖代谢、肾损伤均有关。血清APN升高可能参与了DN患者的内皮功能损害机制[13]。

有人研究，APN可直接作用于内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞的增殖，因此血清中富含的APN对血管壁具有保护作用[9]。APN能抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导的内皮细胞黏附分子的表达。当内皮细胞的屏障损伤时，APN在血管壁上沉积[10]，可通过cAMP-蛋白激酶A（PKA）与核因子（NF）-κB信号通路的对话（cross-talk）调控内皮细胞的炎症反应，起到抗炎症的作用。

3.4 氧化应激 近来越来越多的证据表明,氧化应激（oxidativestress，OS）在DN发病中起重要作用。DM状态下由于活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的产生增多和/或清除减少导致了氧化应激状态。ROS本身可攻击脂质、蛋白质和DNA，导致肾脏损害[18]。

郑斌等[31]在研究DN患者血清APN水平的变化及与氧化应激的关系时发现，APN与抗氧化酶SOD之间存在正相关。肖园园等[32]通过观察不同阶段DN患者血清APN、VEGF水平及氧化应激指标，也发现APN与抗氧化物SOD呈正相关。Katsuki等[33]研究发现APN水平与氧化应激指标呈明显负相关。

APN与氧化应激之间存在相互拮抗或者负性调节作用。APN能够通过诱导SOD的表达，增强抗氧化酶的活力，保护血管内皮细胞免受过氧化损伤[34]。DM脂代谢紊乱的特点是游离脂肪酸（FFA）水平升高，过多的FFA在线粒体内氧化，产生大量的ROS。FFA产生过多，使细胞内GSH减少，抗氧化物质减少，使体内氧化应激反应增强[35]。APN能使肝脏、肌肉等器官组织对FFA的摄取和代谢，使体内FFA减少，降低体内的氧化应激反应，减轻ROS对肾脏的损害。目前国内关于DN患者的APN水平与氧化应激的相关性研究还不多。

4 小结

APN与DN相关性的研究已越来越受到人们的重视，DM病程长、血糖控制不理想、高血脂、内皮细胞损伤、氧化应激等可能相互作用促进DN的发生、发展。综上所述，APN与糖脂代谢、内皮细胞损伤及氧化应激等具有一定的相关性。APN与DN的发生发展过程有着密切联系。而目前APN在DN发生发展中的具体作用和作用机制尚未阐明，还需更进一步的研究。总之，检测APN的水平对DN的早期诊断、治疗及预后的研究有着重要意义。

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（收稿：2015-05-13 修回：2015-06-28）

1浙江中医药大学第三临床医学院（杭州310053）；2杭州市中医院肾内科（杭州 310000）

黄亚珍，Tel：13588247237；E-mail：741281738@qq.com