发育迟缓患儿的康复效果评估及诊断

麻宏伟

发育迟缓专栏

发育迟缓患儿的康复效果评估及诊断

麻宏伟

本文结合病例介绍在发育儿科门诊中遇到的有关发育迟缓患儿在康复训练中的康复效果评估及其诊断。有些患儿训练效果与预期的或与诊断的疾病不相吻合，或出现了一些新的表现。这时需要再重新审视一下原先的诊断，或补充一些诊断。对于发育迟缓的患儿要注意在特殊面容、特殊体态、特殊举止、特殊动作或某些方面是否有倒退现象。

发育迟缓； 康复训练； 儿童

经典的儿童发育迟缓是发育性残疾的一种，特指5岁以下儿童在粗大运动/精细运动、语言/言语、认知、社会/个人、日常活动能力等发育领域中存在2个或2个以上的明显落后，达到脑发育里程碑的相应时间落后于同龄儿2个或2个以上标准差。而目前临床上诊断的发育迟缓则比较广泛，既包括上述经典的儿童发育迟缓，也包括单纯智力发育迟缓、单纯运动发育迟缓、单纯语言发育迟缓、单纯心里发育迟缓和单纯体格(生长)发育迟缓等。现结合病例将在发育儿科门诊中遇到的有关发育迟缓患儿在康复训练中的康复效果评估及诊断做相关介绍。

1 Rett综合征

病例1，女，18个月，2014-11-11因发育迟缓前来复查。患儿12个月时因语言及运动发育落后在本科诊断为“发育迟缓”。当时不会爬，发育商63(运动、社会、探索、生活及语言相当于7～8个月)；头部MRI、脑电图、血常规、微量元素、肝功能、血MS/MS及尿GC/MS检测等辅助检查均正常。建议康复训练。本次复查时已在康复机构训练4个月，患儿动作进步明显、能四点支撑，并能扶站及挪腿，但查体时发现患儿喜欢玩手，并双手对搓、拍手。怀疑可能是Rett综合征，因此追问病史。患儿生后4个月会主动抓物、拿玩具，但生后14个月双手不会再抓物、异常发笑、很少发音，不会说话，对玩具及周围环境无兴趣。个人史：G1P1，足月，剖宫产(羊水Ⅱ度粪染)，出生体质量2.9 kg，出生身高47 cm。生后5～6个月抬头，6～7个月翻身，7～8个月独坐，一直不会爬，18个月会扶站。14个月会叫“爸爸、妈妈”。既往史：出生时无缺氧窒息史；家族史：母孕期正常，无特殊记载。查体：身高79 cm，体质量11 kg，头围44 cm。营养状可，无对视，问话不回答，对灯无指向，无特殊面容。喜欢把手放在眼前玩、搓手、拍手，但不看手。再次做发育评估，发育商为49，7个月前评估为63，下降14，其中运动、生活和语言相当于10个月，社会相当于8个月，探索仍7个月。补充甲基CpG结合蛋白2(MECP2)基因突变检测，结果为c.808C>T(p.Arg270*)杂合突变，确诊为Rett综合征。

Rett综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，发病率为1/10 000～1/15 000女孩。为X连锁显性惯遗传。临床特征为女孩起病，呈进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。Rett综合征的临床表现具有一定的阶段性[1]，并与年龄相关，共分为四期：Ⅰ期：自6～18个月发病时起，持续数月。表现为发育停滞，头部生长迟缓，对玩耍及周围的环境无兴趣，肌张力低下。Ⅱ期：自1～3岁时起，持续数周至数月。表现为发育迅速倒退伴激惹现象，手的失用与刻板动作，惊厥，孤独症表现，语言丧失，失眠，自虐。Ⅲ期：自2～10岁时起，持续数月至数年，表现为严重的智力倒退或明显的智力低下，孤独症表现改善。惊厥，典型手的刻板动作，明显共济失调，躯体失用，反射增强，肢体僵硬，醒觉时呼吸暂停，食欲好但体质量下降，早期的脊柱侧弯，咬牙。Ⅳ期：10岁以上，持续数年，表现为上、下运动神经元受累的体征，进行性脊柱侧弯，肌肉废用，肌体僵硬，双足萎缩，失去独立行走的能力，生长迟缓，不能理解和运用语言，眼对眼的交流恢复，惊厥频率下降。

在诊断标准中有9项必须标准、8条支持标准，7项排除标准[2]。9项必须标准包括：(1)出生前及围产期正常；(2)出生6个月(可以到18个月)精神运动发育正常；(3)出生时头围正常；(4)5个月到4岁头围增长减慢；(5)6个月至2岁半丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下降；(6)语言的表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞；(7)手的刻板动作，如书写、洗手、拍手、拍打、咬手，绞手，搓手等，在有目的手的运动消失后出现；(8)1～4岁出现共济失调步态及躯体的失用；(9)直至2～5岁，才能做出尝试性的诊断。8条支持标准包括：(1)呼吸异常：清醒时，间断地呼吸暂停，间断地过度换气，屏气，凝视，强迫性地吐唾液、空气；(2)脑电图异常：慢波背景或阵发性的慢节律；痫样放电，惊厥发作可有可无；(3)挛缩：与肌肉的废用和肌张力不全有关；(4)惊厥；(5)周围血管运动异常；(6)脊柱侧弯；(7)生长迟缓；(8)萎缩性小足。7项排除标准包括：(1)宫内发育迟缓；(2)内脏器官增大或其他蓄积性疾病体征；(3)视网膜病变或视神经萎缩；(4)出生时的小头；(5)围产时获得性脑损伤证据；(6)存在着肯定的代谢性疾病或其他的进行性神经病变；(7)因严重的感染或头部外伤而获得的神经病变。

本例诊断依据包括：(1)女孩；(2)发育落后伴出生后头部生长减慢(家长诉生后一直头小，18个月时头围44 cm(X-2.2SD)；(3)手刻板动作：14个月时出现拍手、拍打、搓手等自动症表现；(4)部分丧失已获得的有目的的手部技能(会主动拿玩具→双手不会抓物)；(5)排除创伤性脑损伤(围生期或生后)及神经代谢性疾病等；(6)MECP2基因分析：c.808C>T(p.Arg270*)纯合突变。本例提示Rett综合征早期无特殊症状，不容易诊断。发育迟缓是症状诊断，在康复训练过程中要注意是否有其他特殊情况出现，如果出现特殊疾病的典型症状，如本例表现为手刻板动作(14个月时出现拍手、拍打、搓手)等，应及时补充相关检查，完善病因学诊断。

2 Prader-Will综合征

病例2：女，19个月，2012-06-24因“发育迟缓”来本科复查。患儿8个月曾因“不会坐”就诊于本科，当时诊断为“发育迟缓”，发育商67，头部MRI、脑电图及血MS/MS及尿GC/MS检测等辅助检查均正常。建议康复训练。康复训练8个月，症状有改善，但不如其他同龄患儿进步快，仍不能独站，语言清晰度欠佳。个人史：G1P1，40周+2，剖宫产(宫内窘迫)，出生体质量3.25 kg，出生身高53 cm。8个月抬头，12个月会独坐，17个月会说“爸爸、妈妈”。本次复查时发现患儿具有Prader-Willi综合征的特殊面容：体型肥胖，身高84.5 cm(X+1SD)，体质量14.4 kg(X+3SD)，杏仁眼，小嘴，上唇薄，口角向下，四肢肌张力略弱，肌肉松弛，手小。追问病史：生后喂养困难、吸吮力差，喂奶时需要特殊大孔奶嘴，哭声弱、全身发软。1岁后食量大，持续肥胖，智力差，易怒、倔强、好动。建议做Prader-Will综合征基因筛查(甲基化特异性PCR检测)，检测结果为Prader-Will综合征关键区域(15q11-13)父源片段丢失，确诊为Prader-Will综合征。

Prader-Will综合征的发病率为1/15 000[3]。婴幼儿期严重肌无力致喂养困难，1～4岁起由于食欲亢进而出现中枢性肥胖。生长发育落后，成年时矮小。多有轻度智力低下，行为异常普遍存在。特殊面容包括双额间距狭窄，杏仁形眼裂，上唇薄，嘴角向下。其他方面还有小手和小脚，青春期延迟，促性腺激素分泌不足的性腺功能低下，外生殖器小等。本症是非孟德遗传现象基因组印记的典型例证。其病因是由于第15号染色体长臂近中央关键区(15qll.2-ql2)微缺失引起，即由于来自母方的15号染色体的单亲二体或父方15号染色体上的关键片段发生缺失所引起。

该病例提示，如果在康复训练中发现患儿运动进步缓慢，要考虑是否为遗传病，并注意补充病史及全面体检，及时发现特殊临床表现。同时加强对Prader-Will综合征认识(特殊面容及新生儿肌张力低下、吸吮力差，婴儿期喂养困难及1岁后体质量增加等临床表现)，提高诊断率。该病用生长激素治疗效果较好，该患儿仅用1个月的生长激素就已会独站。

3 甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症

病例3：女，19个月，因发育迟缓前来查病因。患儿生后5个月因不会抬头就诊于本科，当时诊断为“发育迟缓”。发育商76。个人史：G2P2,足月剖宫产，出生体质量2.25 kg，否认窒息史，生后混合喂养，Apgar评分不详。生后4～5 d出现黄疸，持续时间长，具体消退时间不详。无异常家族史。头部MRI、脑电图、染色体核型、染色体微缺失检查、血常规、肝功、肾功及心肌酶谱均正常。建议做康复训练。康复训练1年，肌肉力量增强，但运动及语言发育仍明显落后，不能独站、不会说单字，进步缓慢，为明确原因再次来诊。查体：身高85.8 cm，体质量10.3 kg；营养状可，反应较慢，双眼内斜视，无特殊面容，肌力及肌张力基本正常。为进一步明确病因，补充了遗传代谢病检查，结果血C3及C3/C2增高，分别为5.23和0.84；尿甲基丙二酸(MMA)增高为274.36；同型半胱氨酸增高为105.9。MMACHC基因测序为杂合突变：c.394C>T,p.(Arg132*)/c.609G>A,p.(Trp203*)；父亲携带c.394C>T,p.(Arg132*)杂合突变；母亲携带c.609G>A,p.(Trp203*)杂合突变；诊断为甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症(cdlC型)。经羟钴胺和甜菜碱治疗效果显著。治疗后1个月会独走，7个月可以跑跳，并可以说单词。治疗18个月时可以说成句话了。该病例提示轻型遗传代谢病的患儿头部MRI可表现为正常。在以往病例中，有4例轻型甲基丙二酸血症患儿的头部MRI均正常。

甲基丙二酸血症是先天有机酸代谢异常中最常见的疾病，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，为常染色体隐性，随着质谱分析技术的普及，本症的流行病学资料亦不断更新，意大利发病率为1/61 775，中国发病情况不详。甲基丙二酸血症包括甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷和其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷[4]。变位酶完全缺陷为mut0型，部分缺陷为mu-t型。钴胺素代谢障碍包括5类：两种为腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC、CblD、CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者临床表现类似，仅有甲基丙二酸尿症。CblC、CblD、CblF型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。根据患者对维生素B12的治疗反应，临床可分为维生素B12反应型和不反应型。维生素B12反应型患者多为辅酶合成缺陷，Cb1A、CblC、CblD、CblF型多为维生素B12反应型，Cb1B型中半数患者维生素B12有效。而维生素B12不反应型多为变位酶缺陷。

患者个体差异很大，即使相同缺陷的同胞亦轻重不同。临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病或脑变性病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。随着代谢紊乱的控制，患者皮肤损害逐渐恢复。

基丙二酸尿症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害，以苍白球损害为主。婴幼儿患者白质发育落后、年长儿脑白质变性出现较早，随病情进展出现弥漫性脑萎缩。患者生后第1个月脑影像学可正常或白质变薄，1岁左右可发展为中到重度脑萎缩及白质发育落后。典型患者可见弥漫性幕上白质水肿和髓鞘化不良，亦可因弥漫性的颅内血管硬化导致脑积水。白质损伤可能与甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有关。神经胶质细胞的增生与高半胱氨酸对内皮的毒性有关。

由于个体差异较大，临床误诊率较高，因此，对于原因不明的发育落后等患儿应及早进行有关检查，尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于诊断。气相色谱-质谱联用分析尿、血、脑脊液有机酸定量检测是确诊本症的关键方法。正常人尿液中难以检出甲基丙二酸，患者可达200～2 500 mmol/L。

4 总结

对于发育迟缓的患儿应定期复查及评估，如果发现康复训练不理想，应注意是否存在特殊面容、特殊体态、特殊举止、特殊动作等，是否在某些方面有倒退现象，这些都会提示做进一步的病因学检查。近年来在常规染色体核型分析基础上，又发展了串联质谱、气相色谱-质谱，致病基因检测及染色体微缺失检测技术。这些技术对发育迟缓儿童的病因学诊断起到了非常重要的作用，临床医生应通过上面的例子尽快熟悉这些技术的应用，努力做到精准医疗。

[1] 何雯洁，代英，钟敏，等.Rett综合征的诊断和治疗研究进展[J].中华实用儿科临床杂志，2013，28(6):462-464.

[2] Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG,et al.Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature[J].Ann Neurol，2010，68(6)：944-950.

[3] 吴晓燕,宋红梅.Prader-Willi综合征的诊断与治疗进展[J].中华儿科杂志，2006，44(9)：666-668.

[4] 韩连书，王斐，胡宇慧，等.甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿临床及基因突变分析[J].中华内分泌代谢杂志，2009，25(4)：405-408.

(本文编辑：刘颖)

Evaluation of the recovery results and diagnosis of growth retardation in children

MAHongwei.

PediatricGrowthDepartment，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China.

This paper introduced the evaluation of the recovery results and the diagnosis of growth retardation in children during rehabilitation training based on some cases.The results in some child patients were not in accordance with the expectation or the disease diagnosed，or some new manifestations appeared，when we needed to rethink about the previous diagnosis or to complete the diagnosis.For the children with growth retardation，we should pay attention to the special facial features，special posture，special movements or recession in some aspects.

growth retardation； rehabilitation training； children

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院发育儿科

麻宏伟(1960-)，女，医学博士，教授、主任医师，博士研究生导师,发育儿科主任。研究方向：儿童保健、生长发育、心理及行为评估，儿童遗传性疾病的诊治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.05.001

R179

B

1674-3865(2015)05-0413-04

2015-09-28)