发热相关惊厥患儿236例随访观察

陈振辉

临床研究

发热相关惊厥患儿236例随访观察

陈振辉

目的 总结发热相关惊厥患儿的临床特点,提高对相关疾病的认识。方法 对236例发热相关惊厥患儿的临床资料进行随访分析。结果 热性惊厥197例,肌阵挛-站立不能癫痫2例,婴儿严重肌阵挛癫痫2例,热性惊厥附加症7例,全面性癫痫伴热性惊厥附加症14例,神经系统异常14例,其中1例伴有海马硬化。12例仅有一级亲属中患热性惊厥病史。结论 热性惊厥是较常见的一种发热相关性惊厥,诊断热性惊厥需排除其他相关性疾病,提高对各种发热相关性惊厥的认识,对疾病的诊断及预后的判断有非常重要的意义。

发热； 惊厥； 随访； 儿童

惊厥是小儿急诊的常见疾病,临床常与发热相关的惊厥是热性惊厥(febrile seizures,FS)。热性惊厥是一种与年龄相关的发作性疾病,多数表现为单纯的热性惊厥,预后相对良好。热性惊厥与癫痫及其他神经系统疾病关系较为密切,有2%～7%的FS患者以后发展为癫痫[1]。无FS病史的儿童癫痫发病率仅为0.4%[2]。现将236例与发热相关的惊厥患儿进行相关因素分析。目的是提高对各种发热相关疾病的认识,以避免临床的误诊及漏诊。早期诊断发热相关的难治性癫痫,对提高癫痫患儿的生存质量有一定的积极意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例选自南阳市中心医院儿科急诊2006-01/2012-12发热惊厥患儿,选择随访资料完整的238例,其中男162例,女74例;发病年龄最小25 d,最大7岁,平均3岁3个月。辅助检查所有的患儿均完成脑电图、头颅影像学检查,全血生化,3岁以下患儿行Gesell发育商评价,3岁以上韦氏智力评价。

1.2 诊断标准 根据ILAE分类和命名委员会,2001年关于癫痫综合征的标准诊断热性惊厥附加症(FS+),全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+),肌阵挛-站立不能癫痫(myoclonus-astatic epilepsy,DOOS综合征),严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy，Dravet综合征)[3]。首次发作符合小儿热性惊厥的诊断标准[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合诊断标准；(2)发热与惊厥同时存在：发作前发热或发作后中-高热；(3)惊厥发作全面性发作,多以骨骼肌收缩为主,发作形式有强直、强直-阵挛、肌阵挛或痉挛发作。

1.4 排除标准 (1)有电解质紊乱者；(2)中枢神经系统感染者；(3)急性中毒所致的发热惊厥；(4)围生期异常者及发病前发育迟缓者；(5)有代谢性疾病者。

1.5 治疗方法 仅有FS发作者,不用药物治疗。反复发作的FS或FS+,伴脑电图异常者,经家属同意后,口服抗癫痫药物。

1.6 疗效判定标准 (1)发作控制：服药后无发作；(2)显效：发作次数减少≥50%；(3)有效：发作次数减少≥70%；(4)无效：发作次数减少<50%。减停药物标准：无临床发作2年且睡眠脑电图正常[5]。

1.7 随访时间 首次惊厥发作的患儿,就诊时间即为开始随访时间,如果就诊患儿不是首次发作,那么追问病史明确首次发作时间,完善病史资料,随访时间从首次发作的时间开始。随访结束时间为患儿最后一次惊厥发作后2年,或者明确为难治性癫痫综合征的诊断为止。

1.8 抗癫痫药物应用标准(自拟) (1)复杂性热惊厥2次以上；(2)首次发作为惊厥持续状态；(3)热性惊厥2次,伴脑电图有广泛癫痫波；(4)伴神经系统异常；(5)FS+患儿；(6)家属同意。

1.9 观察指标 (1)惊厥发作的形式、时间、发作次数及发作时的温度；(2)脑电图的改变；(3)影像学的异常；(4)患儿的发育情况及家族史；(5)患儿服药的依从性；(6)血生化指标的改变情况。

2 结果

2.1 初次发作温度 3例<38 ℃,1例3个月男孩,37.8 ℃时肌阵挛发作,头颅核磁髓鞘化落后,反复发作4次后口服丙戊酸糖浆,随访发现发育迟缓,另外1例5个月男孩,体温37.8 ℃时出现强直发作,头颅核磁发现脑发育不良,加服苯巴比妥后缓解,第3例为2岁3个月女孩,37.5 ℃时出现肌阵挛发作,反复发作4次,头颅核磁共振无异常,其智力发育正常,其母亲幼时有类似病史,家属不同意服抗癫痫药物；38～38.5 ℃ 12例,其中有7例神经系统异常；>38.5 ℃ 221例。

2.2 初次发作年龄 25例<3岁；3～6岁209例；>6岁2例,其中1例为颞叶灰质移位,发热38 ℃时强直发作,发作前头痛明显,另外1例为大脑前动脉狭窄患儿,体温38.2 ℃时强直发作。

2.3 初次发作形式 肌阵挛发作9例,强直发作43例,痉挛发作1例,强直-阵挛发作183例,其中2例为强直-阵挛持续状态。

2.4 脑电图 31例异常。脑电图一般在惊厥发作后2周左右完成,以排除惊厥发作对患儿脑电波的影响。

2.5 发作次数 204例<3次,其中有4例在短时间内发作2次后口服抗癫痫药物止痉；3～6次24例,>6次8例。

2.6 家族史 热性惊厥家系者14例,仅一级亲属中有热性惊厥病史有12例。

2.7 发病后智力发育情况 发病后智力发育迟缓者8例,其中6例在发病短期内发现伴随神经系统发育异常,1例为Dravet综合征；1例为GEFS+,其临床表现为38 ℃时出现的强直发作,4次后转为无热发作,发作形式转为肌阵挛发作；有发育倒退者2例,其中有1例Dravet综合征,1例DOOS综合征。

2.8 影像学检测 发现有神经系统异常者14例。其中颞叶灰质移位1例；结节性硬化1例；脑面部血管瘤1例；海马硬化1例；脑裂畸形1例；透明隔缺如1例,首发温度为38.3 ℃,发作形式为痉挛发作；髓鞘化异常2例；脑血管发育畸形2例,其中1例为7岁男孩,发热38.2 ℃强直发作,反复发作3次后,行MRA见大脑前动脉狭窄；大脑局部发育不良3例,1例Dravet综合征患儿早期CT无异常,半年后复查核磁脑萎缩。

2.9 抗癫痫药物应用情况 有32例患儿应用抗癫痫药物治疗。其中复杂性热性惊厥4例,FS+ 4例,GEFS+ 6例,神经系统异常12例,DOOS综合征2例,Dravet综合征2例。单药控制26例,其中应用丙戊酸13例,苯巴比妥7例,妥泰2例；联合2种抗癫痫药物者3例,其中1例局部脑发育异常,2例DOOS患儿；联合3种抗癫痫药物者2例,均为Dravet综合征患儿。

2.10 癫痫综合征分类 FS 197例,其中复杂性FS 6例；DOOS综合征2例；Dravet综合征2例；FS+ 7例；GEFS+ 14例。

3 讨论

热性惊厥是由各种颅外因素所致的发热诱发的全面的强直-阵挛发作,单纯性FS多发生在3个月至6岁的儿童,24 h内无反复抽搐,复杂性热性惊厥可有部分性发作,24 h内抽搐可反复发作,抽搐时间较长或伴有惊厥持续状态；热性惊厥附加症(FS+)是3个月以前有热性惊厥的发作,或者在6岁后仍有发作,伴或不伴发热,同时也可能伴随其他的发作形式,比如肌阵挛发作,失神发作或失张力发作；全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)是以家族为整体进行诊断的癫痫综合征,表型不一,发作形式包括FS+及FS。

热性惊厥的病理基础至今不明。推测FC的发生是炎症过程、神经系统发育状况及遗传因素相互作用的结果。有研究表明炎症因子白细胞介素1β可降低动物的惊厥阈值,同时未发育的免疫系统于感染后更易导致免疫病理损害,可能造成惊厥阈值减低,易促使惊厥和惊厥性脑损伤的发生[6]。同时发热时神经细胞的代谢增快,中枢神经处于过度兴奋的状态,这些作用于小儿发育尚不成熟的丘脑,使之强烈放电,并传至脑的边缘系统及大脑半球,促使抽搐发作。

许多人类疾病发作是由离子通道基因突变引起的。热性惊厥代表儿童癫痫发作的最常见的形式,被认为是由多个易感基因变异的影响[7]。钠离子通道在动作电位的产生和扩散中起到重要的作用。在钠电流的突变中的一个自然温度依赖基因的变异,可能会引起GEFS+家系,甚至是在正常人中的热性惊厥[8]。但大多数的相关的位点,仍有待确定。SCN1A基因是GEFS+家系中突变阳性率最高的基因,也是最重要的癫痫基因[7]。2001年国际抗癫痫联盟正式将GEFS+作为一种新的综合征列入癫痫综合征分类中。GEFS+是发热和癫痫发作之间的典型的连续体[9]。本研究中的14例患儿有热性惊厥家系,其中6例表现为FS+,8例表现为FS。另外12例仅一级亲属中曾患热性惊厥,考虑可能为新生的突变。

SCN1A基因编码的钠离子通道α1亚基,是Dravet综合征和GEFS+共同的致病基因[10]。Dravet综合征是一种难治的癫痫综合征,2001年被国际抗癫痫联盟归为癫痫性脑病组。本病多发病较早,具有明显的热敏性,发作形式以强直-阵挛及肌阵挛为主,其对神经系统的影响和发作的严重程度有关。起病越早的复杂性热性惊厥的患儿,应警惕Dravet综合征的可能性,尽早进行SCN1A基因突变筛查。Dravet综合征的早期诊断有助于指导临床选择合适的抗癫痫药物[11]。本文中的2例Dravet综合征患儿,1例4个月龄起病,首次发作温度38.4 ℃,伴有明显的热敏性,发作为肌阵挛发作,在2年内共反复抽搐发作11次,其母亲有热性惊厥病史；另1例6个月龄起病,首次发作温度39.2 ℃,发作为强直-阵挛发作,随后为肌阵挛发作,20 d内发作3次。这2例患儿均逐渐加用3种抗癫痫药物止抽,但在用药的过程中,因为反复抽搐,促使患儿发育迟缓甚至发育倒退。

一部分DOOS综合征患儿以热性惊厥起病。30%～40%的患儿有热性惊厥或癫痫家族史。这是本病预后不良的危险因素之一[12]。发热诱发抽搐的DOOS综合征的患儿,起病前生长发育正常,发病早期认知改善不明显,脑电图改变不明显,发作形式为强直-阵挛或肌阵挛-失张力等全面性发作,与简单热性惊厥患儿不易区分,但本病发病后发作的频率明显偏多,甚至一日内发作10余次,部分以惊厥持续状态起病。本研究中的2例DOOS综合征患儿,1例5岁发病,体温38.9 ℃,发作为惊厥持续状态,反复的强直-阵挛10余次,后出现肌阵挛-失张力发作；1例4岁以肌阵挛起病,发作温度39 ℃,随后出现发热或无热的直-阵挛,发病早期脑电图仅见部分慢波,病情进展后复查脑电图均为多导的棘慢波。关于DOOS综合征的突变基因,已发现的有2个编码钠离子通道的变异[13]。

部分性癫痫伴热性惊厥附加症(PEFS+)是目前发现与SCN1A基因相关的另外一种癫痫综合征。与FS+表现不同的是,本病的非热性发作仅表现为部分性发作或部分继发全面性发作,无其他痫性发作形式。另据报道,一些抗癫痫药物可能会加重发作[14]。本研究236例患儿中,暂未发现本病。

但一般热性惊厥与特发性全面性癫痫有关的FS可能有着不同的遗传学病因。张洪伟等[15]对34例热性惊厥患儿行基因检测,均未发现SCN1A基因外显子的缺失或者重复,考虑SCN1A突变可能不是一般热性惊厥的病因。充分说明了表型的异质性与遗传的异质性是发热相关性惊厥的主要特点。

单纯的热性惊厥不推荐常规的影像学、脑电图及实验室检测。对于合并大脑发育异常及有脑损害的患儿,发热仅仅是抽搐的诱因,严格意义上不能归为热性惊厥,真正的疾病诊断是原发病引起的继发性癫痫。热性惊厥抽搐后会引起脑电图出现慢波,这些要结合患儿的症状与体征,考虑是否有癫痫的危险因素,与真正的癫痫波区别开来。文献报道[16],惊厥发作的年龄越小,引起惊厥发作的温度越高,发作的次数越多,脑电图癫痫波发放率越高,这些对于病史不清楚的患儿预后有一定的指导意义。

单纯的热性惊厥发热一般不会引起严重的脑损伤,但频繁的发作会导致患儿海马硬化和颞叶癫痫发作[17]。本研究中有1例发现有海马硬化,为4岁男孩,强直发作4次后出现无热发作,头颅核磁发现海马硬化。

目前,对于热性惊厥患儿用抗癫痫药物的标准仍未建立。本研究236例患儿考虑部分抗癫痫药物对认知及肝功能的影响,另外部分家属对抗癫痫药物的认知有限,加用抗癫痫药物的有32例。

总之,热性惊厥的诊断,从某种意义上说是一个排除诊断。在初次的热性惊厥发作时,需明确患儿的发病温度及发作形式外,围生期因素、发育情况、家族史及神经系统发育状况对其真正的诊断都有不同程度的影响,同时对患儿的随访有助于进一步明确疾病发展的方向,尽量不漏诊或者误诊。在临床的工作中,了解各种发热相关性惊厥,对疾病的诊断及预后的判断有非常重要的意义。

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(本文编辑：张小冬)

Followup and observation on 236 cases of fever-related convulsion

CHENZhenhui.

Nanyangmunicipalcentralhospital,Nanyang473000,China.

Objective To summarize the clinical characteristics of children with convulsions associated with fever, and to improve the knowledge of related diseases.Methods The clinical data of 236 cases of febrile convulsion was followed up and analysed.Results There were 197 cases of febrile seizures,2 cases of myoclonus-astatic epilepsy,2 cases of severe myoclonic epilepsy in infancy,7 cases of febrile seizures plus,14 cases of generalized epilepsy with febrile seizures plus,14 cases of nervous system abnormalities with one case complicated with hippocampal sclerosis.There were 12 cases with a family convulsions history only existing in first-degree relatives.Conclusion Febrile seizures is one of the more common convulsions associated with fever. Diagnosis of febrile seizures need to rule out other diseases.We should enhance the understanding of various convulsions associated with fever, which is very important to the diagnosis of the disease and judge ment of the prognosis.

fever; convulsion; follow-up; children

473000 河南 南阳,南阳市中心医院儿六科；450001 郑州，郑州大学公共卫生学院儿少卫生教研室

陈振辉(1979-),女,主治医师。研究方向：小儿神经系统的疾病诊疗。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.05.016

R720.597

B

1674-3865(2015)05-0452-04

2015-02-13)