小儿发育迟缓的评估与诊断

李润洁， 王淳

发育迟缓专栏

小儿发育迟缓的评估与诊断

李润洁， 王淳

小儿发育迟缓的病因多种多样，其诊断也较困难，对小儿发育迟缓病因分析有助判断预后及同胞发病的可能性，对特殊病例可行针对性的干预，本文就近年文献对小儿发育迟缓临床上对小儿发育迟缓临床评估(病史、体格检查等)、病因分析(代谢、基因评估等)及影像学评估等进行综述，并据此做出综合的诊断，有利于病因治疗及早期康复，以改善其预后。

发育迟缓； 评估； 诊断； 儿童

小儿发育迟缓(global developmental delay，GDD)是指6岁以下儿童在日常生活、运动、认知、语言、个人/社会能力等发育维度中，存在两个或两个以上发育维度的显著落后(低于年龄匹配者≥2个标准差)[1,2]；国际疾病分类10中无该诊断病名。GDD的病因多种多样，其诊断也较困难，约62% GDD患儿病因仍不明确[3]。

1 病因

GDD病因可分为产前因素、围生期因素、产后因素及不确定因素，大多数已知的GDD具体病因是由基因或染色体异常所致[4]。病因分析有助判断预后及同胞发病的可能性，对特殊病例可行针对性的干预。

因GDD的病因复杂多样，故临床上对GDD的诊断应包括临床评估(病史、体格检查等)、病因分析(代谢、基因评估等)及影像学评估等，并据此做出综合的诊断、制定治疗及康复方案，以改善其预后。

2 临床评估

对GDD患儿最初的临床评估应包括病史(产前、围生期、产后)、3代及以上的家族史(遗传疾病及癫痫等与神经发育相关疾病史)、发育史、体格检查及神经系统专科检查和对行为表现的全面评估，这些评估可能会提示为某种特殊疾病。其中，患儿的家族史需要认真采集，并评估其他家庭成员是否存在与之临床表现相类似或具有潜在联系的神经系统损害。除此之外，了解母亲的怀孕和妊娠史(如不良事件的证据、毒物暴露、孕期三维超声的影像学资料等)及生产过程(产钳的应用、剖宫产史等)也很重要。患儿出生时的体质量、Apgar评分、头围、产后住院时间、新生儿脑病等这些代表新生儿健康状态的客观指标也应作为参考。

3 量表评估

发育里程碑是一个范围，量表评估对发育迟缓的诊断非常重要，因此标准化的量表评估要正确应用，但各量表均有优缺点，可以互补使用。常用的发育筛查评定量表常用的包括新生儿20项行为神经测查方法(NBNA)，全身运动评估(GMS)，丹佛发育筛查测验(DDST)，瑞文智力测验(RIT)；发育诊断评定量表常用的包括0～6岁儿童神经心理发育量表，贝利婴幼儿发展量表(BSID)，Gesell发育诊断量表；单纯言语发育迟缓小儿可以选择图片词汇测试(PPVT)、语言发育迟缓检查法(S-S法)；社会适应类量表可以选择婴儿-初中学生社会生活能力量表(S-M)等；上述量表可以从运动、言语、社会适应能力、社交能力等多个维度进行评估，发育量表的评估要动态观察、要注意影响因素、单一的方法不足以诊断，因此，要进行综合评估。

4 影像学评估

目前，文献中对CT或MRI影像学在评估GDD中的作用尚不一致，神经影像上的异常可提示GDD的某种特殊病因，但与临床评估中的异常相类似，神经影像上的异常不足以说明其明确病因。早期研究应用CT的诊断率较低，通常仅可发现非特异性的“脑发育不良”。后来研究应用MRI，发现其检测中枢神经系统异常较CT敏感，异常者约30%[5,6]。有研究表明，GDD常规MRI平扫可表现正常，而弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)扫描显示部分脑白质的部分各向异性(fractional anisotropy，FA)值低于发育正常儿童，故DTI较常规MRI更敏感，可为临床早期诊断及监测随访提供证据[7]。

5 基因评估

有证据表明，对经临床评估后病因仍不明确的GDD患儿，应行基因评估[8]。在2010年以前，染色体G带技术仍然是无法解释的GDD/ID一项标准的一线评估测试，尤其是针对那些存在伴随性畸形特征或先天性异常的患儿。现如今，根据国际标准细胞生成的数组(international standard cytogenetic array，ISCA)的共识文件，只有患儿存在可在核型分析水平上识别的染色体异常综合征；或者存在染色体易位家族史；或是存在多重生殖缺损或者不孕症的情况下，才会推荐使用传统的细胞遗传学分析。染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)为不明病因GDD患儿的一线检测方法。CMA检测正常的患儿，需要进一步检测脆性X染色体基因或其他基因；对于临床意义不明确的患儿，则需要对其亲代进行基因学检查，对比分析检测结果；CMA检测异常的患儿则需要进行一定的医学监视、遗传学咨询，并且对亲代进行基因学检查[9]。脆性X染色体基因(FMR-1基因)检测也是病因不明GDD的一线检测方法，但除非患儿的家族史以及临床特征明显提示脆性X综合征(此种情况下FMR-1基因检测优先于其他任何基因学检测)，否则认为CMA检测检出率更高，CMA检测仍然是病因不明的GDD首选基因评估手段，FMR-1基因检测可以在CMA检测之后进行，或与之同时进行[2,9]。对于某些特殊的染色体微缺失或者微重复的综合征(例如威廉综合征、天使综合征等)，FISH分析可以优先于CMA检测。但是，因为CMA检测在极其微小的染色体缺失或者复制错误检出率高于FISH分析，因此如果高度怀疑患儿患有染色体微缺失或者微重复的综合征而FISH分析显示阴性结果，仍需要进行CMA检测。

对于一线检测方法显示正常的GDD患儿，应考虑根据临床症状选择进一步单基因水平上的二线分析评估，如Rett综合征以及MECP2相关疾病、天使综合征、Rett综合征样(CDKL5、FOXG1)或天使综合征样(SLC9A6)表型的疾病、Prader-Willi综合征、PTEN相关疾病(孤独症、巨头儿)等[2,10]。

6 代谢评估

先天性代谢异常(inborn errors of metabolism，IEM)为GDD的不常见病因，包括一系列由单基因编码的酶功能障碍而引起的中间产物(碳水化合物、氨基酸和脂类)代谢异常[11]。尽管如此，代谢评估仍为GDD评估的重要措施，因为相对基因异常而言，代谢异常所引起的GDD(如甲基丙二酸血症、枫糖尿病等)治疗方法更多，并可得到较满意的治疗效果。IEM所引起的GDD通常是影响所有发育维度，同时也可以引起如易激惹、冲动、攻击性、多动等行为异常十分常见，典型病例如黏多糖病Ⅲ型、黏多糖病Ⅱ型、克拉伯病(Krabbe病)，无意识的行为、刻板行为和自残行为也多见。存在IEM的GDD患儿可有一段时间发育正常，随后出现发育倒退或停滞，此外，常合并其他客观的神经系统功能障碍，如肌张力异常、感觉异常、癫痫、锥体束征、锥体外系及颅神经损害[4]。

IEM具有较大的表型变异，可表现为静态性脑病，但可通过临床评估或神经影像评估得到线索。同时，在临床评估无法明确诊断时，需考虑代谢评估，包括血清同型半胱氨酸、酰基肉碱、氨基酸、尿有机酸等。GDD患儿常规代谢评估可发现0.8%～2.5%存在IEM[5,12,13]，而经详细的再次代谢评估可使结果提高至14%[14]。

7 小结

综上所述，对于发育迟缓儿童，无论是先天因素还是由于后天因素所致，对于在日常生活、运动、认知、语言、个人/社会能力等发育维度中，存在两个或两个以上发育维度的显著落后的小儿要尽早的进行各项评估及病因治疗是决定预后的重要手段；尽早的综合康复干预参与，对提高患儿智力运动发育水平、语言发育及社会交往，促进婴幼儿发育里程碑的获得、减少发育迟缓风险、预防残疾的发生、提高患儿生活质量起到了积极的促进作用。

[1] Shevell M, Majnemer A, Platt RW, et al. Developmental and functional outcomes in children with global developmental delay or developmental language impairment[J]. Dev Med Child Neurol，2005, 47:678-683.

[2] Flore LA, Milunsky JM.Updates in the genetic evaluation of the child with global developmental delay or intellectual disability[J]. Semin Pediatr Neurol，2012, 19(4):173-180.

[3] Jimenez-Gomez A, Standridge SM. A refined approach to evaluating global developmental delay for the international medical community[J]. Pediatr Neurol，2014, 51:198-206.

[4] Eun SH, Hahn SH.Metabolic evaluation of children with global developmental delay[J]. Korean J Pediatr，2015, 58(4):117-122.

[5] Moeschler JB, Shevell M; Committee on Genetics. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays[J]. Pediatrics，2014,134:e903-918.

[6] Moeschler JB, Shevell M; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics.Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delays[J]. Pediatrics，2006, 117(6):2304-2316.

[7] 何丽,任庆云,刘斋，等.MRI表现正常的脑发育迟缓儿童的脑白质DTI研究[J].实用放射学杂志，2014,30(6):987-990.

[8] McDonald L, Rennie A, Tolmie J, et al. Investigation of global developmental delay[J]. Arch Dis Child，2006, 91(8):701-705.

[9] Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies[J]. Am J Hum Genet，2010, 86(5):749-764.

[10] Foo YL, Chow JC, Lai MC, et al. Genetic evaluation of children with global developmental delay——current status of network systems in Taiwan[J]. Pediatr Neonatol，2015, 56(4):213-219.

[11] Michelson DJ, Shevell MI, Sherr EH, et al. Evidence report: Genetic and metabolic testing on children with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society[J]. Neurology，2011, 77(17):1629-1635.

[12] van Karnebeek CD, Scheper FY, Abeling NG, et al. Etiology of mental retardation in children referred to a tertiary care center: a prospective study[J]. Am J Ment Retard，2005, 110:253-267.

[13] Sempere A, Arias A, Farre G, et al. Study of inborn errors of metabolism in urine from patients with unexplained mental retardation[J]. J Inherit Metab Dis，2010, 33:1-7.

[14] Engbers HM, Berger R, van Hasselt P, et al. Yield of additional metabolic studies in neuro developmental disorders[J]. Ann Neurol，2008, 64:212-217.

(本文编辑：刘颖)

读者·作者·编者

关于前言的书写要求

前言主要说明“因为什么而要研究什么”的问题，一般应简要介绍研究的背景和理论依据，明确说明研究的目的，包括主要和次要目的。可少量引用切题的重要参考文献并加以分析，作为自己设想的依据。不要涉及本研究中的数据或结论。不要与摘要雷同。不要轻易使用“国内外首创”“文献未见报道”“前人未研究过”之类的提法。一般不超过250字。

Assessment and diagnosis of global developmental delay

LIRunjie，WANGChun.

DepartmentofRehabilitation，DalianMunicipalWomenandChildren'sMedicalCenter，Dalian116031，China.

Global development delay (GDD) has various causes，whose diagnosis is difficult. Cause analysis of GDD is helpful to evaluate the prognosis of patients，assess morbidity of siblings and perform targeted intervention to specific cases. This article mainly summarizes clinical assessment of GDD (medical history，physical examination，etc)，cause analysis (metabolic assessment，genetic assessment，etc) and imaging assessment based on latest literatures，thus generating comprehensive diagnosis，which helps to perform treatment aiming at causes and early-stage rehabilitation to improve prognosis of patients.

global developmental delay； assessment； diagnosis； children

116031 辽宁 大连，大连市妇女儿童医疗中心小儿康复医学科(李润洁)；116023 辽宁 大连，大连医科大学第二临床医院神经内科(王淳)

李润洁(1962-)，女，主任医师。研究方向：小儿生长发育迟缓、心理行为疾病、癫痫、睡眠障碍以及各种神经疾病的诊治，E-mail：lrj.62@163.com。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.05.003

R179

B

1674-3865(2015)05-0420-03

2015-09-09)