中性粒细胞胞外诱捕网与血栓形成的关系

中性粒细胞胞外诱捕网与血栓形成的关系

夏书月郭丹许小杨

刘放王实

作者单位： 110024 沈阳，沈阳医学院附属中心医院呼吸内科

【关键词】中性粒细胞外诱捕网；血栓形成；组织因子；中性粒细胞

中性粒细胞在炎症和血栓形成的之间的相互作用一直是争论的话题。新近的实验数据揭示了中性粒细胞在血栓性事件中起着关键性作用，中性粒细胞源性组织因子(tissue factor, TF)参与这一过程中。此外，在败血症，下肢深静脉血栓形成和恶性肿瘤的疾病模型中发现中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)在中性粒细胞源性的血栓形成过程担当重要角色。NETs是由激活的中性粒细胞释放的DNA、抗茵肽、各种酶以及组蛋白交织排列形成的中性粒细胞胞外网状结构，为纤维蛋白沉积、血小板诱捕和激活提供支架。最近报道在NETs上依赖性自噬细胞外传递TF的现象更支持了中性粒细胞参与血栓形成的过程。中性粒细胞在内皮损伤的部位聚集和激活被认为是血栓形成的启动事件。NETs内富含高浓度的血栓源性TF可能是静脉和动脉血栓形成启动及扩展所必需的。

中性粒细胞作为先天免疫系统的一个重要组成部分，已进化成以抗细菌感染为主要功能的效应细胞，是炎症反应的重要标志。中性粒细胞在炎症和血栓形成之间的作用，几十年来一直争议不断。传统上认为血栓形成只是一种血管或血液疾病，炎症与血栓形成是两个互相独立的病理过程。随着科学研究的深入，人们发现血栓形成是一个炎症过程。1995年，通过组织病理学的观察和白细胞形态的测定，研究者发现在诱导血栓形成的早期血管壁上有嗜中性粒细胞的渗出,随后出现单核细胞和淋巴细胞，同时许多的TF，如IL-6、MCP-Ⅰ、IL-8也在血栓形成后开始升高[1]。大量的研究证据表明，中性粒细胞在血栓形成过程中起到关键性作用。一些研究表明耗竭中性粒细胞能逆转实验性血栓形成[2]。而另一些研究认为体内、外中性粒细胞可产生TF[3-6]。2004年，Brinkmann等[7]在用IL-8、脂多糖或乙酸肉豆蔻佛波醇(phorbolmyristateaucetate, PMA)刺激中性粒细胞时发现，细胞受刺激后能在胞外形成脱离细胞本身的结构，Brinkmann等将其称为NETs，这为研究中性粒细胞在炎症和血栓形成途径之间的相互作用增添了新思路，重新了解和认识血栓形成机制，已成为研究血栓性疾病治疗的重要方向。现就近几年的相关研究进展综述如下：

一、TF与血栓形成

TF是一个相对分子量为47×103的跨膜糖蛋白，二级和三级结构与干扰素γ受体具有高度同源性，是人Ⅱ类细胞因子受体家族的成员，被认为是体内主要的凝血启动因子[8]。在正常情况下，血管内皮细胞不表达TF[9]，仅在血管内皮组织下层表达，因此血液和表达点之间产生一个保护层[10-11]。在特定的炎症条件下，血管内皮细胞和髓系白细胞表达TF[3，12-13]。近年来很多研究认为，血液中有循环性TF(血液-骨髓细胞的TF)存在。循环性TF有三个潜在来源：外周血细胞TF[3，14]，TF微颗粒 (TF+microparticles，TF+MPs)[15]和可溶性TF[16]。单核细胞群被认为是TF+MPs主要来源，新的证据表明血液中的其他细胞群可能也是循环性组织因子的来源[17]。

研究发现TF与高亲和力的Ⅶ因子(factor Ⅶ, FⅦ)相结合，形成TF/FⅦa的复合物，并促使无活性的FⅦ变成有性的FⅦa。除此之外，TF 还可增加FⅦa 和TF/FⅦa 的蛋白水解酶和淀粉酶活性，使X 因子(Fx)转变为FXa，进而使纤维蛋白原变为纤维蛋白，完成外源性途径的凝血过程。TF/FⅦa 复合物还可以使Ⅸ因子(FⅨ)变成FⅨa，并进而作为Ⅷa 因子(FⅧa)的辅助因子激活FX，从而参与内源性凝血途径[18]，TF 病理情况下过度表达及活性异常将导致血栓的形成。嵌入膜的TF通常是不具有抗凝活性的，而激活后才能充分发挥其效力[19]。目前，激活循环性TF的机制尚未清楚。

外源性凝血系统(TF-轴)除了对血栓形成有作用外，在一些非血栓形成的情况下，例如血管生成，肿瘤的生长和转移，炎症，纤维化方面也发挥作用。丝氨酸蛋白酶途径，即TF/ⅦA，Xa因子和凝血酶，能够通过蛋白酶激活受体家族(protease-activated receptor, PAR)释放信号。通过磷脂酰肌醇激酶 (PI3K)，原酪氨酸激酶，细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)途径产生细胞内信号[20]。这些途径的激活可导致细胞分泌具有各种生物学功能的细胞因子和趋化因子[21]。

二、炎症与血栓形成

临床研究证实有菌和无菌炎症性疾病患者的静脉血栓发生率高于非炎性疾病，如脓毒病、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、炎症性肠病及血管炎等，而静脉血栓形成是其发病率和病死率的主要因素[22]。同样发现炎症在加速类风湿关节炎，SLE患者的动脉粥样硬化改变中也起到关键性作用[23]。说明炎症在血栓形成中起到潜在的触发作用。Mackman等[24]的实验研究支持了这一观点，他们发现血栓形成与TF-相关的外源性凝血级联激活有关，分泌炎症介质的内皮细胞和血液细胞表达TF增强，这可能是炎性疾病所致的动脉和静脉血栓发病机制的一个重要组成部分。炎症与血栓形成互为因果。炎症触发血栓，血栓重新激活炎症导致一个持续或循环的炎性状态。在关节炎，抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)，缺血/再灌注损伤,脓毒症的临床模型中，研究发现TF-凝血酶系统是导致炎症反应增强的主要原因，其中TF-FⅦa的复合体是诱导炎症过程的主要参于者；PARs信号通路在这个过程中起着至关重要的作用[5，25-26]。 TF缺乏、凝血酶抑制剂结合体和PAR2不足可导致炎症减轻[27]。外源性凝血级联抑制剂 [天然抗凝血剂，组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)，蛋白C和抗凝血酶Ⅲ]可减弱炎症的持续发展[28]。另外，最近研究还表明，凝血酶在C3缺乏的情况下能使C5变为有生物活性的C5a，重新促发炎症加重，此通路的生理作用尚不明确[29]。

三、中性粒细胞与组织因子：

中性粒细胞表达TF 早在1971年就已报道，但没有确凿的证据发现中性粒细胞具有产生TF蛋白的能力[30]。近十年来，关于中性粒细胞分泌功能性TF的研究陆续报道，研究发现血细胞表达TF，其基因的启动子是由甲基化严格调控的，而单核细胞和中性粒细胞TF启动子是以非甲基化的形式存在，刺激TF mRNA转录。在这方面的研究有不同的结果。Osterud等[31]采用单独用PLS或用PLS和醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristate acetate, PMA)或肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)联合刺激分离的中性粒细胞，结果发现在培养基上清液中检测到TF活性是由单核细胞激活血小板所致，而不是中性粒细胞分泌的TF蛋白。de Waard等[32]采用小鼠败血症模型的一项体内研究表明，渗透脾脏内的TF阳性细胞群形成粒细胞。这些细胞虽然表达TF蛋白，但不表达TFmRNA，这种结果可能是其他细胞以MPs的形式产生TF被中性粒细胞摄取所致。Egorina等[33]采用血液重组模型和si-RNA转染TF的细胞研究发现只有在LPS诱导下单核细胞才表达TF。而这样的TF仅存在中性粒细胞内，细胞膜上不存在，这说明中性粒细胞获取单核细胞源性TF而不是它自身合成。这项研究支持了上述研究结果。

上述这些研究结果阐述了在非炎症状态下，TF从单核细胞转移到中性粒细胞内的机制，但未阐述炎症时体内中性粒细胞是否能产生TF。另一方面，已经发现用P-选择或N-甲酰基甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP)刺激后，中性粒细胞产生功能性的TF蛋白，但PMA刺激后中性粒细胞无TF蛋白产生。将细胞内表达TF的细胞，用fMLP的刺激后，细胞内小部分TF蛋白转移到细胞膜上[4]。同一时段的报道在APS模型体外研究中发现中性粒细胞具有产生TF的能力[6]。研究显示APS患者的IgG免疫球蛋白触发补体活化，随后产生C5a。中性粒细胞在过敏毒素作用下诱导TF基因转录，产生活性TF[6]。这些结果被Redecha等[25]的研究证实，文章认为对胎儿流产起作用的TF是来自于髓系细胞，特别是来自于依赖性C5a的中性粒细胞。阻断TF会减少滋养层的损伤，降低流产的发生。同样，研究还发现，TF+FⅦa的复合物通过PAR2受体传递信号激活中性粒细胞引起滋养细胞损伤和释放活性氧导致胎儿死亡。除掉细胞胞浆区TF，使FⅦa与PAR2受体相互作用或敲除PAR2，发现小鼠体内中性粒细胞活性水平降低，小鼠可正常怀孕[5]。另一项研究发现从急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress sydrome, ARDS)患者的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage, BALF)中分离的中性粒细胞可表达TF。其结果缘于C5a和TNF-α协同作用所致[34]。在体外循环模型的研究中也发现中性粒细胞可产生C5a相关性的TF[3]。研究发现，终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)患者的血清可诱导健康人中性粒细胞和单核细胞产生C5a相关的功能性TF。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)水平与TF的表达有明显的相关性[35]。

这些研究提供了中性粒细胞可以产生TF的重要证据，但未回答中性粒细胞是如何使TF以功能状态存在于细胞外。新的突破是中性粒细胞生物学行为，特别是对NETS的描述可能成为解决争议的答案。

四、中性粒细胞对血栓形成起着重要的作用

尽管中性粒细胞产生TF有争论，但多数体内实验性非炎症性血栓和炎症性血栓都证实中性粒细胞的活性作用。在不同致病因素导致的急性肺损伤动物模型中，将中性粒细胞在炎症触发前耗竭，可阻止肺损伤的发生。此外，在饮食诱导的动脉粥样硬化模型中，循环中性粒细胞在动脉粥样硬化病变斑块形成中起到决定性作用[36]。在激活外源性凝血级联中，中性粒细胞另一个作用是通过释放弹性蛋白酶使TFPI降解[37]。TFPI是TF的主要抑制剂。另外，蛋白质二硫键异构体，是激活胞质TF的一个关键蛋白，被发现在中性粒细胞有表达[38-39]。因此，无论是通过调节其分解还是激活其引物，中性粒细胞在激活外源性凝血系统中均发挥重要的作用。

Darbousset等[40]研究发现在激光诱导内皮损伤模型中，中性粒细胞与损伤内皮接触是血栓形成级联反应事件的第一步，中性粒细胞来源的TF，尽管在缺乏因子XⅡ的的前提下，也会触发血栓形成，说明中性粒细胞在血栓形成中起关键性作用。此外，利用深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)鼠模型进行研究，采用耗竭中性粒细胞的方法，得到的结论是中性粒细胞在静脉血栓形成中起到不可缺失的作用[39]。中性粒细胞结合并激活因子XⅡ可加速血栓形成[40]。研究还发现源于髓样细胞而不是内皮细胞的TF能激活凝血系统，而单核细胞源性的TF却不足以触发血栓形成。这些研究提供的证据说明中性粒细胞在血栓形成中起了重要作用。标记中性粒细胞的恢复或将成为研究血栓形成突破点。

五、诱捕网NETs和血栓形成

Brinkmann等于2004年在Science上发表文章，证实中性粒细胞存在阻止病原微生物在机体内扩散的另一种杀菌方式：即中性粒细胞死亡后胞膜破裂，在胞外以自身的DNA为骨架形成网状结构，网状结构上吸附了中性粒细胞各种颗粒内所含的杀菌蛋白、水解酶，其中组蛋白含量较多，组蛋白为H1、H2A、H2B、H3 和H4。最近Fuchs等[41]深入研究了NETs形成过程并证明NETs是一种不同于凋亡和坏死的细胞死亡方式的产物。中性粒细胞释放NETs作为抵御病原体的新机制被引起关注。2007年，Clark等[42]研究发现，在内毒素血症的小鼠模型中，血管内的NETs的形成诱捕血小板，随后活化的血小板诱导内皮损伤造成血流障碍。几年后，在狒狒DVT模型中发现NETs诱捕血小板和红细胞，同时对纤维蛋白沉积和血栓稳定起到了三维支架的作用。其中的组蛋白被认为是血小板活化的关键因素[41]。另一项研究表明，在与输血相关的急性肺损伤(transfusion-related a cute lung injury, TRALI)小鼠模型中，中性粒细胞通过释放NET使组织损伤。更具体地说，活化的血小板能够刺激中性粒细胞释放NETs，NETs增加了内皮细胞的通透性[43]。所以，抑制血小板活化可以减少NETs的释放和组织损伤。封闭组蛋白或DNaseI进行预处理均可减轻TRALI内皮损伤。在小鼠深静脉血栓形成模型中，采用耗竭中性粒细胞的方法，证实了中性粒细胞是血栓形成的主要因素。研究发现中性粒细胞通过释放NET有助于DVT形成，但用DNaseI治疗可抑制DVT发展[39]。瓜氨酸H3组蛋白与血管性血友病因子相互作用被认为是红细胞血栓的形成(红色血栓形成)的可能机制。在慢性粒细胞性白血病和实体肿瘤研究中，也发现中性粒细胞产生NET[44]。通过了解瓜氨酸H3组蛋白和血浆有高浓度DNA的存在，被认为NET释放与癌症相关血栓之间有相关性。综上所述，NET释放与小鼠DVT模型中XⅡ因子活化致局部血管闭塞引起的静脉血栓有关。

六、细胞外TF通过NET传递

中性粒细胞在血栓形成的作用决定中性粒细胞能否产生功能性TF，正是这种争论，人们更加关注中性粒细胞内TF是否具有激活凝血系统的能力，因为细胞膜上仅检测到很少量的TF。

上述研究已经告诉我们,中性粒细胞-骨髓源性TF细胞外传递说明NETs上的TF能被识别。von Brühl等[39]首次报道NETs表达TF的现象，提出NETs上的TF活化对血栓形成起到重要作用，而XII因子活化不是必需的。Kambas等[34]证实来自于脓毒症患者的中性粒细胞以NETs的形式释放大量TF。NET-骨髓源性TF能够产生凝血酶，随后致血小板的活化。耗竭脓毒症血清中微粒，发现会重新产生TF，说明中性粒细胞不是从未明来源的TF-MPS复合物中获得TF。研究还发现自噬体TF的包含物先于细胞外将TF传递到NETs上，这是个自噬过程。自噬依赖性途径也显示组蛋白B1(HMGB-1)家族的高迁移率，自噬作用作为一种分泌机制对膜外结合或胞质蛋白上NETs具有作用[44]。体外刺激研究看到，促炎性细胞因子启动中性粒细胞对TF mRNA翻译是在细菌吞噬后。这些发现进一步说明炎症介质在TF后转录调控中起到关键性的作用。推测体内NET-TF混合物可能被不同来源细胞(中性粒细胞，血小板，单核细胞等)的MPs所捕获，但它并没有改变NETs在炎症和血栓形成之间的重要作用。

NETs是细胞抗原决定簇和抗微生物蛋白胞外表达的一种机制。NETs通过活性TF暴露于外源性凝血级联反应的其他丝氨酸蛋白酶对血栓形成起到支架作用。另外，循环血小板聚集和活化进一步加剧血流梗阻，聚集的血小板阻止DNase对支架的降解作用。中性粒细胞附着到血管内皮细胞导致NET释放，随之微血管血栓形成，这种现象可能是败血症发生发展的关键。自噬可以具有一种选择性的运输机制将蛋白质传递到NETs。此外，自噬的另外一个作用是调控蛋白上自噬体通过降解或修饰翻译后蛋白。

临床上炎症和血栓形成之间有良好的相关性，中性粒细胞在两者之间起着重要作用的研究报道近期越来越多，研究证据支持NET在这个过程中起关键性作用。中性粒细胞在内皮损伤的部位聚集和激活被认为是血栓形成的启动事件。NETs含有高浓度的血栓源性TF可能是静脉和动脉血栓形成的启动和持续必需条件。此外，中性粒细胞激活外源性凝血级联反应可以通过PAR信号在非血栓形成过程起到重要作用，包括炎症、肿瘤生物学行为、或纤维化等。

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(本文编辑：王亚南)

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·综述·

收稿日期：(2015-01-06)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：夏书月，Email: syx262@126.com

基金项目：国家科技支撑计划课题资助(2011BAI11B17)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.05.024