结外NK/T细胞淋巴瘤相关性噬血细胞综合征临床分析

杨景柯，杜建伟，高　雪，张丽娜，李玉富

(郑州大学附属肿瘤医院血液科，河南 郑州 450003)



结外NK/T细胞淋巴瘤相关性噬血细胞综合征临床分析

杨景柯，杜建伟，高雪，张丽娜，李玉富

(郑州大学附属肿瘤医院血液科，河南 郑州 450003)

[摘要]目的探讨结外NK/T细胞淋巴瘤(ENTKL)合并噬血细胞综合征(HPS)(ENKTL-LAHS)的临床特征、诊断、治疗及预后。方法分析3例NK/T-LAHS患者的临床资料，并进行文献复习。结果3例ENKTL-LAHS患者年龄均小于60岁。2例淋巴瘤初诊时具有多项不良预后因素。3例ENKTL-LAHS患者均处于淋巴瘤的治疗和进展阶段。临床表现为持续高热、2~3系血细胞进行性减低、脾肿大、肝功能异常、铁蛋白升高及高TG血症等。发生HPS后病情进展迅速，短期内合并多器官功能不全综合征或弥漫性血管内凝血而死亡。自合并HPS后生存期18~124 d。结论ENKTL-LAHS多见于中青年，多发生在ENKTL的进展或复发阶段，其临床特点不典型，早期诊断困难，尚缺乏有效治疗手段，预后差。

[关键词]结外NK/T细胞淋巴瘤;噬血细胞综合征;诊断;治疗;预后

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，是一种多器官、多系统受累，并进行性加重同时伴免疫功能紊乱的单核-巨噬细胞系统增生性疾病。该疾病以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少等为特征,组织学上常表现为组织细胞、巨噬细胞过度增生与活化[1]。HPS按照病因可分为原发性及获得性两种类型。获得性HPS可见于任何年龄，多继发于恶性肿瘤、病毒感染及以及严重的免疫性疾病等，其中恶性肿瘤尤其是淋巴瘤是成人获得性HPS的主要原因[2]。在既往报道的淋巴瘤相关性HPS(lymphoma associated hemophagocyticsyndrome,LAHS)中，结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTL)约占10.3%~28.6%[3-4]。此类病例多为来源于亚洲，其病情凶险，病变进展迅速，预后差[5]。本文报道3例ENKTL相关性HPS(ENKTL associated HPS，ENKTL-LAHS)的病例，分析其临床特点、辅助检查、疾病转归等，并进行文献复习，以提高对此类疾病的认识。

1资料与方法

病例1，男，45岁，1999年7月12日因“鼻塞、脓血涕1周”来我院，行鼻部病理活检诊断为ENKTL，后明确分期为Ia期，侵及鼻腔，IPI评分1分。于1999年7月至11月在我科先后行依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、吡喃阿霉素、泼尼松方案化疗6周期，同年12月行自体造血干细胞移植治疗。之后定期复查，均处于完全缓解。2012年7月13日无明显诱因出现高热(热峰39.5 ℃)、乏力、腹泻。7月15日入住我科。查体：重度贫血面容，余无特殊。辅助检查：白细胞(WBC)0.62×109·L-1，血红蛋白(Hb)65 g·L-1,血小板(PLT)31×109·L-1。直接胆红素(DBIL) 19.8 μmol·L-1(正常0~3.4 μmol·L-1),丙氨酸氨基转移酶(ALT)198 u·L-1(正常5~40 u·L-1),天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 61 u·L-1(正常8~40 u·L-1),纤维蛋白原(FIB)1.66 g·L-1(正常2~4 g·L-1)，甘油三酯(TG)1.39 mmol·L-1(正常0~1.7 mmol·L-1),铁蛋白759.3 μg·L-1(正常30~400 μg·L-1),乳酸脱氢酶(LDH)217 u·L-1(正常109~245 u·L-1)。外周血EB病毒DNA(EB-DNA)定量低于最低检测下限(检测下限为1×103·L-1)。骨髓细胞学检查提示红系轻度病态造血，未见噬血现象。诊断考虑HPS。后于2012年7月19日始给予地塞米松+依托泊苷方案(地塞米松30 mg·d-1，依托泊苷150 mg·d-1，d1~5)，联合应用人免疫球蛋白治疗。并给予控制感染、输血等支持治疗。患者上述症状明显好转，血常规3系均明显回升。后再次行地塞米松+依托泊苷方案巩固治疗2周期。之后病情较平稳。但11月2日再次出现高热、血常规3系减低，并出现重度肺部真菌感染，于2012年11月15日因呼吸循环衰竭死亡。自合并HPS到死亡时间为124 d。

病例2，男，46岁，2009年8月因“发热、鼻塞、反复黄涕半月”入住当地市级医院，经鼻腔肿物病检等淋巴瘤相关检查后诊断为ENKTL，Ⅲb期，侵及鼻腔、双侧颈部、腋窝及腹膜后淋巴结，IPI评分3分。在该院行鼻部放疗1周期。后转入我科，给予地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷)+左旋门冬酰胺酶方案化疗6周期。之后定期随访，病情平稳。2011年10月经CT等检查发现浅表淋巴结明显增大，提示疾病复发。后于我科行改良依托泊苷、阿糖胞苷、顺铂、地塞米松+左旋门冬酰胺酶方案化疗4周期，复查淋巴结显著缩小。2012年7月25日患者出现腹痛、淋巴结肿大，经检查提示淋巴瘤再次复发，遂换用甲氨蝶呤、异环磷酰胺、地塞米松、依托泊苷、左旋门冬酰胺酶方案化疗3周期，疗效欠佳。末次化疗后(2012年10月18日)出现持续高热(热峰40.0 ℃)，于同年11月2日再次入住我科。查体：贫血面容，多发浅表淋巴结肿大，脾约肋下1 cm可触及，余无特殊。当日化验回示：WBC 31.76×109·L-1,Hb 71 g·L-1,PLT 36×109·L-1; DBIL 5.6 μmol·L-1,FIB 3.56 g·L-1,LDH 543 u·L-1。入院后行口服泼尼松、抗感染等治疗效果欠佳。之后血常规3系进行性减低，11月8日查TG 2.64 mmol·L-1,铁蛋白 2 010 μg·L-1。外周血EB-DNA定量拷贝数为2.08×105。骨髓细胞学检查可见部分网状组织细胞及噬血现象。遂明确诊断为合并HPS。后给予地塞米松+依托泊苷+静脉丙种球蛋白方案治疗，联合输血、补充白蛋白、营养等支持治疗。患者病情迅速恶化，最终死于脑出血及多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。自合并HPS后生存期30 d。

病例3，女，37岁，2011年12月因“鼻塞、头痛”入住当地市级医院，按“鼻炎”治疗2月效果差。2012年2月在省级医院经鼻咽部病检、PET-CT等检查诊断为ENKTL，Ⅲb期，侵及鼻咽、双侧颈部、腋窝淋巴结、脾，IPI评分3分。后给予环磷酰胺、长春新碱、吡喃阿霉素、泼尼松+左旋门冬酰胺酶方案化疗6周期+鼻腔局部野放疗1周期。之后复查情况不详。2012年9月4日无明显出现高热、乏力、背痛，在当地市级医院行抗感染等治疗，病情无改善，于9月22日入住我科。查体：重度贫血面容；全身皮肤黏膜中度黄染，皮肤散在多量瘀斑；脾约肋下3 cm可触及；移动性浊音阳性；双下肢凹陷性水肿。化验回示：WBC 0.73×109·L-1,Hb 72 g·L-1,PLT 7×109·L-1; DBIL 90 mol·L-1,ALT 275 u·L-1,AST 434 u·L-1,LDH 2 090 u·L-1; D-二聚体 20.1 mg·L-1(正常0~1.5 mg·L-1),APTT 43.2 s(正常21~36.5 s),FIB 0.88 g·L-1(正常2~4 g·L-1); TG 6.46 mmol·L-1;铁蛋白3 250 μg·L-1。外周血EB-DNA定量低于最低检测下限。骨髓象提示异型淋巴瘤细胞占56%，未见噬血现象。诊断为淋巴瘤合并HPS。入院后立即行输血、补充血浆及凝血因子、激素等支持治疗。但病情进展极为迅速，第2天即死于弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)及MODS。自合并HPS后生存期18 d。

2讨论

ENKTL在最新的WHO淋巴瘤分类中作为一种独立的疾病，包括鼻及鼻腔以外的NK/T细胞淋巴瘤[6]。据日本及我国的3项较大规模回顾性研究报道，ENKTL患者中合并HPS的累积发生率约为12.5%~15.8%[5,7-8]。目前ENKTL较易继发HPS的原因及机制尚不清楚，EB病毒感染可能与其发病密切相关。而细胞因子风暴的形成和T细胞及巨噬细胞过度增殖和活化可能在其中起重要作用[8-9]。本文3例患者均用Real-time PCR法检测血清或骨髓中EB-DNA的拷贝数，发现1例明显增高，提示合并EB病毒感染。这也提示EB病毒可能是HPS的一个重要发病因素。

与其他类型的HPS类似，ENKTL-LAHS的临床特点缺乏特异性。据国内2项回顾性分析报道，患者发病年龄多小于60岁。ENKTL原发病多具有不良预后因素，IPI评分多≥3分(中高危或高危)。所有ENKTL-LAHS患者均有持续高热及2~3系外周血细胞降低。其他常见的临床特点有脾肿大、浅表淋巴结肿大、AST及DBIL升高、铁蛋白升高及高TG血症等[5,10]。本文的3例患者均大致符合上述常见的临床表现，且2例预后评估为中高危。

ENKTL-LAHS的诊断需同时满足ENKTL的病理诊断标准和HPS的诊断标准。目前对于HPS普遍采用国际组织细胞协会制订的“HLH-2004”诊断标准[11]，满足以下2条中任意1条即可确诊:1)发现HPS相关的分子遗传异常;2)满足下列诊断标准8条中的5条:发热;脾大;外周血细胞2~3系血细胞减低:Hb<90 g·L-1,PLT<100×109·L-1，中性粒细胞计数<1.0×109·L-1；(4)TG≥ 3.0 mmol·L-1或FIB<1.5 g·L-1；血清铁蛋白≥500 μg·L-1；NK细胞活性降低或完全缺失；血浆可溶性sCD25(sIL-2R)≥2 400 u·L-1；骨髓、脾、脑脊液或淋巴结内有噬血现象。目前ENKTL-LAHS的早期诊断仍较困难，尤其是临床表现不典型的患者。国内研究[5,10]发现，47.8%~73.3%的患者HPS发生在ENKTL的进展或复发阶段。另据日本的一项研究[12]报道，HPS几乎均发生在为外周T/NK细胞淋巴瘤的终末期阶段。而病情的复发、进展或化疗容易掩盖HPS的临床表现，从而进一步降低早期诊断率[13]。本文的3例ENKTL-LAHS亦均发生在ENKTL的治疗和进展阶段，有2例亦未及早做出诊断。因此，在ENKTL治疗期间，一旦出现持续高热、肝肿大、脾肿大、血细胞减少、肝功能异常等，应充分警惕合并HPS的可能性。此外，尚有部分患者以HPS为ENKTL的首发表现[5,9]，因此，对于初诊为HPS患者，应仔细排除合并淋巴瘤的可能性，重视早期行组织学活检及PET-CT检查。另外需要注意的是，骨髓检查在HPS疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象常不明显，常表现为反应性组织细胞增生，噬血现象常到疾病进展期才会出现[14]。张燕等[5]对23例ENKTL-LAHS患者的回顾性分析发现，仅9例患者(39.1%)骨髓中可见噬血细胞。本文3例中亦有2例在HPS早期骨髓检查中未发现典型的噬血现象。这些均提示骨髓噬血现象并不是早期诊断的敏感指标，需结合其他的诊断指标做出诊断。

由于ENKTL-LAHS进展迅速，而很多诊断性检查比较耗时，且特异性不强，对于高度疑似的病例，应尽早开始治疗。目前ENKTL-LAHS的治疗尚未达成共识。有学者主张首先抑制过度活化的免疫反应，控制高细胞因子血症，待患者机体状况改善后再考虑对淋巴瘤原发病的化疗[8]。也有学者认为，LAHS的治疗应同时控制高炎性细胞因子风暴和治疗淋巴瘤[15]。总体来说，ENKTL-LAHS的疗效欠佳，预后很差。近年国内外文献[5,7,9,11]报道显示，几乎所有ENKTL-LAHS病例对化疗的反应均不佳，死亡率几乎达100%，中位生存时间仅14~69 d。国内周玉兰等[16]曾报道1例NK细胞白血病合并HPS患者，先以大剂量糖皮质激素冲击治疗，待发热改善后再进行化疗，获得了相对较好的疗效和较长的生存期(>65 d)。本文第2例患者在较早期诊断出合并HPS，之后积极行地塞米松联合依托泊苷方案化疗，取得了相对较满意的疗效，生存期达6月余。加之依托泊苷可清除活化的淋巴细胞以及抗原递呈细胞，并且在EB病毒感染细胞中具有抑EB病毒DNA合成的作用[17]。这提示在早期诊断基础上早期应用依托泊苷可能会有助于提高疗效。此外，Han等[10]研究发现，应用培门冬酶可以提高ENKTL-LAHS的疗效，并有可能延长生存期。亦有个案报道提示高强度化疗联合造血干细胞移植可以改善预后[18]。有关ENKTL-LAHS的合理治疗方案尚需前瞻性临床研究进一步探讨。

总之，ENKTL-LAHS多见于中青年，多发生在ENKTL的进展或复发阶段，缺乏典型的临床特点，早期诊断率较低。出现HPS后，疾病进展迅速，尚缺乏有效治疗手段，死亡率高，生存期短。今后需对提高对此类疾病的警惕性，提高早期诊断率，尽早开始治疗。并开展多中心的临床研究以探讨更合理的治疗方案，改善预后。

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Clinical Analysis of Extranodal NK/T-cell

Lymphoma Associated Hemophagocytic Syndrome

Yang Jingke,Du Jianwei,Gao Xue,Zhang Lina,Li Yufu

(DepartmentofHematology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical features,diagnosis,treatment and prognosis of extranodal NK/T-cell lymphoma(ENKTL)associated hemophagocytic syndrome(HPS)(ENKTL-LAHS).MethodsThe clinical data of 3 patients with ENKTL-LAHS were retrospectively analyzed,and the related literature was reviewed.ResultsAll the 3 patients were under 60 years old.Two of them at newly diagnosis had more than two risk factors indicating poor prognosis.All the 3 patients developed HPS at the progression or recurrence of lymphoma,and had the following clinical features:persistent high fever,2-3 hemocyte decrease,splenomegaly,abnormal liver function,increased serum ferritin and triglyceride.The disease progressed rapidly after onset of HPS,leading to death in a short period due to multiple organ dysfunction syndrome or disseminated intravascular coagulation.The survival time of 3 patients after onset of HPS were 18-124 days.ConclusionENKTL-LAHS appears most frequently at the progression or recurrence of ENKTL,at the age less than 60 years old.Its clinical features are not typical,and the early diagnosis is difficult.The therapeutic response and prognosis of ENKTL-LAHS are extremely poor.

[Key words]extranodal NK/T-cell lymphoma; hemophagocytic syndrome; diagnosis; treatment; prognosis

收稿日期：(2015-10-10)

[中图分类号]R733.1

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)06-0520-04

作者简介：杨景柯(1981-)，男，博士，副主任医师，主要从事淋巴瘤相关基础与临床研究。E-mail：yangjingke@126.com

基金项目：国家自然科学基金资助项目(编号：U1404833)

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.019