恶性血液肿瘤与静脉血栓栓塞症的研究现状

王秀娟（综述）　郭新红（校审）

恶性血液肿瘤与静脉血栓栓塞症的研究现状

王秀娟（综述）郭新红（校审）★

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）在癌症患者中每年发病率约为0.5%，而一般人群发病率约为0.1%［1］,是癌症患者病死的重要原因之一，严重影响患者预后及生存。以往大部分研究证明VTE主要存在实体瘤中，然而近年研究表明恶性血液肿瘤VTE发病率与实体瘤接近［2］。由于中心静脉导管（central venous catheter，CVC）、免疫调节药物（如来那度胺或沙利度胺）广泛应用于恶性血液肿瘤患者，进一步增加了VTE的发生风险。本文将恶性血液肿瘤相关性VTE的流行病学、危险因素、发病机制、预防及治疗综述如下。

1　流行病学

与实体肿瘤相比，出血与感染并发症在恶性血液肿瘤发生率较高。近年国外研究表明包括急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）和急性白血病（acute leukemia,AL）VTE发病率约2.09%～12.1%［2］。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是异常浆细胞克隆增殖的恶性肿瘤，MM患者血栓并发症发病率亦较高，以VTE多见。研究表明西方国家MM患者VTE发病率高于亚洲国家［3］。免疫调节药物治疗MM患者，明显改善了患者的预后，同时也使VTE发生风险增加，尤其联合大剂量地塞米松、化疗药物后VTE发病率显著增加［4］。淋巴瘤亦是发生VTE较高的非实体瘤之一。一项前瞻性研究显示门诊淋巴瘤患者VTE发病率为1.5%，该作者的另一项大规模的回顾性研究显示住院淋巴瘤患者VTE发病率为4.8%，二者研究结果均显示血栓发生时间大部分在治疗的3～6个月内［5，6］。

2　临床危险因素

与实体肿瘤类似，恶性血液肿瘤发生VTE的危险因素主要包括：（1）患者相关因素（年龄、种族、伴随疾病、制动、既往VTE事件）。（2）肿瘤相关因素（部位、类型、分期、首次确诊后的时间）。在AL、MM和淋巴瘤中，此类型危险因素在淋巴瘤患者中更为常见。Mohren等［7］研究发现非霍奇金淋巴瘤VTE发病率为7.7%，霍奇金淋巴瘤为7.25%。Yokoyama等［8］研究显示142例弥漫大B细胞淋巴瘤患者VTE发病率为11%，Goldschmidt等［9］对42例中枢神经系统淋巴瘤患者的研究发现VTE发病率达59.5%。（3）治疗相关因素（化疗治疗、激素、中心静脉置管）。化疗是癌症患者的另一个重要危险因素，与未接受化疗的患者相比，接受化疗患者VTE发生风险增加2～6倍［10］。在MM患者中，接受马法兰和泼尼松治疗VTE发病率为2%～6%，而接受高剂量地塞米松治疗VTE发病率为3%［11］。接受沙利度胺单药治疗的初诊患者不增加VTE发病率（2%）,而联合高剂量地塞米松或阿霉素治疗时，VTE风险明显增加12%～26%［12］。地塞米松的剂量对VTE有影响，在一项随机临床试验中，以来那度胺为基础化疗方案，比较了低剂量和高剂量的地塞米松VTE发病率分别为12%和26%［13］。CVC广泛用于恶性血液肿瘤患者，常见并发症为感染和血栓，其血栓发生率为1.2%～13.0%［14］，感染可促进血栓的发生。Del等［15］证实在急性髓细胞白血病患者中中心静脉导管出口感染和脓毒症为中心静脉置管相关性VTE形成的独立危险因素。一项随机对照试验的meta分析研究发现接受促红细胞素的癌症患者VTE总发病率为7.78%，且恶性血液肿瘤发生VTE的风险高于实体肿瘤［16］。

3　发病机制

3.1血液高凝状态 癌症患者在疾病发生发展过程中存在不同程度的凝血、抗凝与纤溶系统异常，使机体处于高凝状态，从而引起VTE的形成。恶性血液肿瘤患者治疗前常存在凝血相关指标异常，而化疗可加重此异常。APL早期即可出现严重凝血异常，表现为：低纤维蛋白原血症，纤维蛋白降解产物增加、凝血酶原和凝血酶时间的延长。在疾病发展过程中随着凝血系统的激活，不断的有凝血酶和纤维蛋白的形成（或降解），而全反式维甲酸（ARAT）治疗早期能快速改变凝血、纤溶系统实验指标的异常，但同时也产生高凝状态，引起血栓形成。有研究报道淋巴瘤患者存在获得性活化蛋白C抵抗（APC-R），而与FV Leiden突变无关，这种变化可能与凝血酶原片段1+2、纤溶酶原激活物抑制-1水平增加有关［17］。

3.2肿瘤细胞特异性凝血促凝机制 肿瘤细胞能够分泌、合成和表达多种促凝活性物质，如TF、肿瘤促凝物质（CP）、炎症细胞因子和纤溶活性物质等，而TF和CP最具有特异性。TF通常在有磷脂酰丝胺酸（PS）的情况下发挥活性,与FⅦa结合形成TF-Ⅶa复合物，促进FXa和凝血酶的生成，引发凝血级联反应，但如果PS被抑制，则TF的活性也下降。研究证明≥80%APL细胞的促凝活性由暴露的PS提供，且PS的暴露与凝血因子Xa复合物和凝血酶原复合物呈正相关，说明PS的暴露也是APL细胞促凝的一个重要机制之一［18］。CP是一种半胱氨酸蛋白酶，在不依赖FⅦ的情况下可直接激活FX,同时也可促进血小板与胶原和纤维蛋白原粘附，引发血栓的形成。在MM中，血液中M蛋白异常增多本身可导致高粘滞血症，其可包裹于红细胞表面，降低细胞表面的负电荷排斥力，而导致红细胞发生积聚增加血液粘滞度，同时影响纤维蛋白原的结构，阻止纤溶系统不能正常发挥，至使机体处于高凝状态。MM发生血栓的机制还可能与炎性细胞因子介导恶性浆细胞、骨髓基质细胞和内皮细胞之间的相互作用相关，其中IL-6可以通过改变内皮细胞表面凝血/抗凝系统的平衡而容易导致血栓发生。

3.3抗肿瘤药物的促凝作用 抗肿瘤化疗药物使机体处于高凝状态最终导致VTE 形成的机制可能为：（1）使肿瘤细胞降解释放促凝物质和炎症细胞因子。（2）损伤血管内皮细胞，激活凝血系统。（3）至肝脏毒性影响多种酶的合成（如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶）。研究表明接受抗白血病化疗药物治疗的患者血清内皮细胞相关标记物（如vWF、血栓调节蛋白、纤溶酶原激活抑制物-1）水平有显著改变，同时体外实验证明化疗药物对离体的血管内皮细胞有直接作用，说明抗白血病化疗药物在体内和体外可直接损伤血管内皮。来那度胺及其类似物有抗炎、抗血管生成、免疫调节作用，单独使用该药时对血栓形成作用微弱，但联合细胞毒化疗药物时血栓风险明显增加。

4　恶性血液肿瘤的VTE预防与治疗

目前已有大量关于癌症相关性VTE预防的有效性与安全性的研究。一些指南推荐对有发生VTE高危因素的癌症患者（住院、手术、部分门诊患者）进行血栓预防［19］，而其他一些指南建议对门诊癌症患者应常规进行血栓预防［20］。尽管VTE在恶性血液肿瘤患者中很常见，但对其预防和治疗目前尚未达成统一共识（除MM患者）。低分子量肝素（LMWH）已经被证实可用于实体瘤VTE的预防和治疗，因恶性血液肿瘤因化疗至血小板减少使出血风险增加，较少使用LMWH预防性抗凝剂治疗。

恶性血液肿瘤的VTE预防大部分是针对MM患者。早期，国际骨髓瘤工作人员推荐当MM患者接受免疫调节剂联合大剂量地塞米松、阿霉素或联合多种化疗药物，或VTE形成≥2个的危险因素时，可应用LMWH进行预防；对不接受大剂量地塞米松、阿霉素或多药化疗，或者仅一个VTE形成危险因素的低危患者采用阿司匹林进行预防［21］。当肾功能衰竭时（Ccr＜30ml/min），对LMWH清除能力下降使其在体能积累，加重出血风险，此时可选择调整剂量的华法林进行预防。在2013年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐接受沙利度胺或来那度胺化疗而无VTE危险因素的患者可接受阿司匹林进行血栓预防。

与华法林相比，LMWH有抗凝疗效确切、无需反复检测凝血功能、不受药物和食物影响等优点，针对恶性肿瘤相关性VTE可首选LMWH抗凝治疗。因恶性血液肿瘤有较高出血风险，在抗凝治疗开始前应对患者进行个体化出血风险评估，专家建议对有VTE的患者应根据血小板下降程度调整使用LMWH，在治疗过程中若血小板减少低于50×109/L，LMWH剂量应该减半，若血小板低于20×109/L应该立即停用［22］。

5　结语

VTE是恶性血液肿瘤患者常见并发症，发生机制非常复杂，有高危因素的患者应警惕VTE的发生，必要时给予预防及治疗。但目前除了MM患者，对恶性血液肿瘤患者是否行预防性抗凝治疗尚未达成共识，尤其对伴有出血风险的患者，血栓的预防及治疗显得十分困难。因此需要进行大规模前瞻性随机对照试验明确恶性血液肿瘤患者是否行预防性抗凝治疗，根据患者的不同病情选择合适的治疗方法。

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830000 新疆医科大学第一附属医院血液病中心