肝癌介入治疗与转移和复发的研究及进展

司增梅 王广志 王建华

·综述·

肝癌介入治疗与转移和复发的研究及进展

司增梅 王广志 王建华

肝肿瘤； 介入治疗； 肝动脉化疗栓塞； 转移复发

原发性肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率在男性居第5位、女性居第9位[1-2]。在中国，85%～90%的肝癌在肝炎后肝硬化的基础上发生，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的病理类型，约占90%以上。介入治疗是不能手术切除的中晚期肝癌患者的首选治疗方法。2008—2009年中国肝癌特征和治疗分析调研结果显示我国的肝癌病人接受的治疗中，介入治疗占61.9%，手术治疗占50.38%，在介入治疗当中，肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）占91.44%。肝癌介入栓塞治疗在短短的三十多年取得很大成绩，TACE在治疗技术和疗效方面都有了长足的进步，但基础研究薄弱，对栓塞后肿瘤细胞的生化代谢、分子通路及机体对栓塞治疗的整体反应研究不足，关于介入栓塞与肝癌转移和复发的关系尚不明确。近年分子生物学技术的进步，为介入栓塞治疗机制的研究提供了新方法，为深入研究TACE后肿瘤复发和转移的基础相关分子机制的研究拓展了新的思路。

TACE的理论基础及发展

肝癌介入栓塞治疗的原理基于肝癌血供的特点：正常肝脏肝动脉供血约1/4而门静脉占3/4，而在肝癌主要由肝动脉供血。1952年Markowitz在动物实验的基础上提出肝动脉阻断治疗肝癌的概念，随后肝动脉结扎作为不可切除肝癌的治疗手段运用于临床，但临床疗效不甚满意。20世纪70年代中期肝动脉内灌注疗法开始在临床上有较多的应用，1974年Doyon就有通过肝动脉栓塞治疗肝脏恶性肿瘤报道，自1976年Goldstein提出在灌注化疗的同时应用明胶海绵栓塞治疗肝癌后，TACE即在临床广泛推广。1979年，日本学者Nakakuma首次使用含碘油的对比剂栓塞治疗肝癌。在我国，林贵教授于1983年首先报道采用 TAE治疗HCC的临床应用，并在国内迅速开展和推广。肝动脉介入栓塞是肝癌去血供原理的进一步发展，能选择性地阻断肿瘤血供，导致肿瘤组织缺氧坏死，从而起到治疗效果，在栓塞基础上通过与化疗药物结合，可以提高肿瘤局部药物浓度，发挥最大限度的杀伤作用，减少化疗药物系统用药的副作用[3]，其主要方式包括肝动脉化疗和栓塞、肝动脉栓塞（TAE），联合药物洗脱微球（drug-eluting beads, DEB）或90Y放射性栓塞等[4]。近年，随着介入放射学理论和技术的发展，栓塞材料及治疗方法的不断改进，与其他疗法的综合使用等，TACE在延长生存期和改善生活质量方面的疗效得到了肯定[5]，但是TACE单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死，残癌细胞在缺氧环境中生物学特性发生改变，具有更强的增殖和侵袭能力[6-7]。TACE术后肝癌复发与肝内外转移是影响其远期疗效的重要原因。

一、TACE技术对肝癌转移和复发的影响

TACE的基本操作技术直接影响对肝癌病灶数目、位置及其血供来源的判断，从而影响肝癌的介入栓塞疗效。超选择插管能实现肝段或亚段的栓塞，特别是在小肝癌的肝段栓塞中，超选择栓塞能明显提高疗效，减少并发症的发生率和术后复发率[8-9]。早在1990年Uchida就报道了54例行肝亚段栓塞的肝癌患者，其中7例患者行二期手术切除，阐述了肝亚段栓塞的意义。王建华等[10]在2000年报道了42例小肝癌TACE治疗的效果，结果显示小肝癌1、3、5年生存率分别为88%、74%和51%，与手术后1、3、5年生存率（分别为93.80%、75.35%和52.97%）相近。因此超选择栓塞能使患者远期生存获益和减少局部复发，而非选择栓塞或不完全栓塞可能会使残余癌细胞恶性程度增加[11-12]。

栓塞剂的选择是肝癌TACE治疗中非常重要的环节。临床中通常采用超液化碘油与化疗药物混合制成的乳剂或悬液进行栓塞，但是混合乳剂的不均匀性和化疗药释放的不稳定性都能影响TACE的效果[13]。大量研究显示碘油栓塞可延长患者无进展生存时间，但大剂量的碘油栓塞会损害肝功能，促进肝纤维化，有损预后[14]。联合使用明胶海绵颗粒、聚乙烯醇（PVA）颗粒和Emboshpere微球等栓塞材料，能使肿瘤组织坏死更明显，能明显提高疗效。在传统栓塞方式上发展起来的药物洗脱微球，其化疗药物控释特性，保证了肿瘤组织局部药物浓度的稳定并减少其肝毒性和全身不良反应，使患者生存获益[15]。当前放射性核素微球栓塞也是研究的一个热点，其中最受关注的是90Y放射性微球，其通过发射β射线从而实现近距离放射性杀伤肿瘤和栓塞其血管的双重效果，研究显示其能达到与常规栓塞相同的疗效，且有较好的远期疗效[16]。栓塞材料的改进和综合应用对于减少肝功能损害，提高栓塞的疗效和控制肿瘤复发和转移具有重要意义。

循证医学证据显示化疗栓塞后部分缓解（PR）率达15%～55%，能明显延缓肿瘤进展和大血管侵犯[17]。多数学者认为TACE中栓塞起主要作用，临床证据也显示不进行栓塞，仅通过动脉灌注化疗药物，其疗效相当有限。有研究显示铂类或阿霉素类药物较其他化疗药物能提高TACE的疗效，但也有研究显示不同化疗药物间并无明显差别[18]。TACE中多药联合导致药物的副作用增加，并不能明显改善预后[19]。由于化疗抵抗的原因，TACE多次重复治疗、缺氧及药物的反复刺激，会诱导癌细胞生物学特性发生变化，使得残癌细胞恶性程度增加。

二、动脉栓塞后血流动力学的改变及对肿瘤转移的影响

肝动脉间存在大量的吻合支，栓塞后肝脏血流动力学发生改变，首先栓塞形成的血流阻断或减少使栓塞远端动脉压力降低与近端动脉的压力差增加，迫使小血管开放，以减少两者间的压力差；其次栓塞造成组织缺血、缺氧，血管活性物质增加，促使侧枝血管的开放。有报道[20]称肝外侧支供血动脉在3～4次TACE后出现率为17.9%，5～6次TACE后升高至56.4%。侧枝循环和交通支的开放、异位血供的形成造成肿瘤供血血管栓塞不完全，往往会直接影响TACE的效果。

另外肝动脉血流在进入肝窦前经过各种潜在的交通支与门静脉相通，理论上当肝动脉血流量改变时，门静脉血流量也会发生改变，但是关于肝动脉栓塞是否影响门静脉压力尚不明确。有研究表明由于栓塞剂的进入、肝内血管压力发生变化、血流再分配形成、肝内小血管侧枝开通，栓塞后门静脉的压力升高，术后3-7天达到峰值，随后缓慢下降。Elia等[21]分析了15例肝癌患者TACE术前后3天门静脉压力的变化，发现肝动脉栓塞对门静脉压力影响无统计学意义。

由于肝动脉与门静脉间潜在交通支的存在，栓塞时碘油乳剂通过终末小动脉和终末前小动脉水平与门静脉的交通支溢入门静脉小分支，不仅能获得明显疗效而且局部复发低[22]。但是栓塞不完全肝癌周边部癌组织在肝动脉栓塞后可从邻近肝组织区的门静脉获得额外的血供而残留下来，甚至发生转移。肝癌与瘤旁组织的压力梯度越大，发生转移的机会越大，临床上肝动脉栓塞可以降低肝癌与周围组织间压力梯度，减少肝癌浸润的发生机会，特别是包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌，TACE能明显改善预后。

三、栓塞后缺氧与血管生成对肿瘤复发和转移的影响

肿瘤转移和复发是一个复杂的过程，血管生成在其中起到了重要作用。血管生成过程受多种血管生成因子和抑制因子的调控，其中血管内皮生长因子（VEGF）是主要的促血管生成因子，肝癌组织中的VEGF不仅与HCC 血管生成有关，而且直接与HCC 的浸润和转移有关[23]。研究已证实缺氧是刺激VEGF分泌的最重要因素。肝癌介入栓塞后，肿瘤组织缺血、缺氧发生坏死，从而引起肿瘤组织和血清VEGF 等缺氧反应因子转录和表达发生改变，使肿瘤细胞产生一系列适应性变化。缺氧反应主要通过缺氧诱导因子（HIF-1）来调控的，HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亚单位组成的异源二聚体，其中HIF-1α是调节肿瘤细胞适应低氧的关键转录激活因子。

TAE治疗后坏死周围残癌及癌旁组织内的HIF-1表达增加，引起VEGF表达水平升高，从而调节肿瘤血管新生[24]，另外HIF-1α能调控基质金属蛋白酶（MMP）的表达，对降解细胞外基质促进肿瘤细胞扩散转移有重要作用，其也能活化干扰素（IFN）-α、IFN-γ，胰岛素样生长因子（IGF）-2以及核转录因子-κB（NF-κB）等，促进VEGF 的表达和分泌。HIF-1α可与TGF-β协同作用，影响肿瘤的进展[25]。HIF-1α激活后还可诱导活化snail蛋白或上调Twist mRNA 和蛋白的表达，抑制E-cadherin 基因的表达，促进肿瘤的浸润和转移[26]。HIF-1α与癌基因的关系也非常密切，TAE术后缺氧能促进癌基因Bcl-2表达上调，抑制肿瘤细胞凋亡，并且在Bcl-2阳性区VEGF表达增高[27]。另外TACE后HIF-1α增加可上调肝癌细胞耐药相关基因的表达，诱导化疗抵抗。

肝癌TACE术后血清VEGF含量呈一过性升高，肝癌组织坏死灶周围及癌旁组织，均可见VEGF 强阳性表达的肿瘤细胞分布，可能与TACE后该区域缺氧缺血更明显有关。因此在对HCC的TACE治疗中有效抑制HIF-1α和VEGF有重要的意义。近年来出现的抗血管生成靶向治疗，通过抑制肿瘤新生血管，间接阻止肿瘤的发展和转移。联合抗血管生成治疗能提高肝癌TACE疗效，抑制肿瘤的生长、转移，改善预后。Sorafenib是一种小分子的受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，能抑制VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板衍生生长因子的信号传导，进而抑制血管生成。Sorafenib联合TACE治疗肝癌的START研究和DCB-TACE联合Sorafenib或安慰剂对照的SPACE研究显示TACE联合Sorafenib治疗能使肝癌患者明显生存获益，已成为肝癌治疗的新模式[28]，而且其它分子靶向药物的不断开发为提高TACE的疗效提供更多的选择。

四、TACE后肿瘤微环境的改变对肿瘤复发和转移的影响

肿瘤微环境由肿瘤细胞和其周围各种细胞及其表达产物、代谢物质等成分构成，是肿瘤发生、生长的局部环境。Stephen Paget在1889年提出了著名的关于肿瘤生长的“种子与土壤”学说，认为微环境（土壤）可影响癌细胞（种子）的生长、侵袭和转移，肿瘤的转移是两者相互作用的结果。肝癌介入治疗后的微环境改变可以引起各种生长因子、炎症介质、细胞因子的释放，能通过多种不同机制影响细胞的侵袭和转移[29]。

HCC通常发生在慢性病毒性肝炎等慢性肝损伤的基础上。肝炎病毒的激活能影响肝脏免疫状态，抑制宿主抗肿瘤反应，促进HCC的转移和复发[30]。化疗药物的应用可使乙肝病毒再激活发生率增高，Jang等[31]报道TACE在促进肿瘤坏死的同时也会引起肝脏免疫抑制，导致乙型肝炎病毒再激活。因此对于HBSAg阳性的肝癌患者TACE后，联合应用有效的抗病毒治疗可抑制乙型肝炎病毒复制，降低肝内转移和复发。

TACE术后缺氧和化疗药物对周围组织的影响可以引起肝脏的急性和慢性炎症反应，另外栓塞后组织缺血缺氧和靶区肝组织血流再通的过程可以引起自由基对肝细胞的毒性损伤，即缺血再灌注损伤。TACE术后，缺血、缺氧、应激反应和碘油等其它一些损伤因素激活Kupffer细胞，TGF-β、PDGF、IGF、TNF-α等细胞因子增加，通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境。持续的炎症反应不仅与肝癌肝内播散密切相关[32]，而且加重肝硬化或加速肝纤维化进程，并影响患者生存期和生存率。TACE术后在较大肿瘤、血AFP升高和碘油沉积不均匀的患者血浆IGF-2有增高的趋势，提示TACE术后IGF-2升高与转移和复发相关[33]。TACE后机体免疫力会有所下降，虽然完全栓塞能达到外科切除的效果，减少术后癌细胞残存，减少肿瘤的复发和转移，但是其远期疗效并不优于多次栓塞，反而由于引起严重并发症的概率增加，影响患者预后。

肿瘤微环境还能通过引起趋化因子、黏附分子、MMP、血管内皮生长因子等肿瘤间质成分的表达改变对血液中残留肿瘤细胞的迁移、黏附、定植、生长等步骤有着重要的影响。上皮间质转化（EMT）可以使肝癌细胞获得较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力，在肝癌的转移中起着重要作用。TACE术后缺氧能残癌细胞发生EMT[34]，细胞间的黏附作用下降，导致癌细胞脱落播散机会增加，TACE术后外周血中可持续检测到升高的肝癌细胞mRNA和循环肿瘤细胞，但是相关分子机制有待进一步研究和评价。

TACE联合局部消融在肝癌介入治疗中的应用探索

近年来，随着介入技术的发展，局部消融成为肝癌介入治疗的新生力量，其包括微波消融（MWA）、射频消融（RFA）、冷冻消融、激光消融和高强度聚焦超声消融等，尤以WMA、RFA热消融更常应用，而有研究提示WMA、RFA具有相同的临床价值[35]。消融具有微创、方便、副作用小、治疗后恢复快等优点，但其常用于直径≤3 cm的肿瘤，其治疗效果与手术切除相当，而对于直径＞3 cm的肝肿瘤治疗效果甚不理想[36]。

将TACE与局部消融综合应用于肝癌的治疗，可以有效地避免各自的不足，取得较好的疗效。一方面，TACE可使肿瘤大部分供养血管闭塞，减少物理消融时热量随血流的丢失，增加了热消融时肿瘤的坏死范围，提高了热消融的疗效；另一方面，热消融时的热效应可增加细胞的通透性，使化疗药物更易进入肿瘤细胞内，提高了化疗药物的疗效，因此TACE联合局部消融可发挥优势互补的作用。

Liu等对92例肝癌患者进行单纯TACE治疗及RFA 联合TACE 治疗的比较,发现联合治疗的有效率明显高于单纯治疗组（91.1% vs 67.4%，P＜0.05）[37]。Yang等[38]术后复发的103位患者进行单纯的RFA或TACE治疗及RFA联合TACE治疗，结果发现联合治疗组的肝内复发率明显低于单纯RFA组（20.7% vs 57.1%，P = 0.002）和单纯TACE组（20.7% vs 43.2%，P=0.036)；总体1、3、5年生存率联合治疗组分别为88.5%、64.6%和43.3%，单纯TACE组分别为65.8%、38.9%和19.5%，单纯RFA组分别为73.9%、51.1%和28.0%，因此认为局部治疗联合TACE对术后复发肝癌较单纯TACE或RFA治疗更加有效，联合治疗是肝癌治疗的发展方向。

问题和展望

肝癌的生物学特性复杂，转移和复发率高，严重影响治疗效果，而且是影响死亡率的重要因素。近10年来，随着技术的进步，TACE治疗效果明显提高，能有效控制局部肿瘤进展，使患者生存获益。目前关于TACE对肝癌的疗效仍有一定的争议，但是尚无足够的循证医学的证据支持TACE促进肿瘤的转移，国际上对于肝移植的肝癌患者仍首先推荐TACE治疗以延长患者的等待时间。

但是由于栓塞材料的多样性、肿瘤血供的复杂性、重复治疗间隔的自主性、治疗技术的差异性等，使肝癌TACE的疗效有很大的差异性。目前国内仍缺乏多中心的前瞻性临床随机对照研究来客观评价肝癌TACE术后的疗效和价值。另外栓塞对血流动力学的影响及栓塞后肝癌生物学特性的改变机制仍不明确。因此，在规范肝癌介入治疗的同时，进一步明确栓塞后肿瘤生物学特性的变化，加强肝癌侵袭转移发生分子机制的研究，能够为合理的病人选择，科学的治疗方案设计提供依据，对提高栓塞疗效、减少临床并发症具有重要的意义，也是目前肝癌介入治疗深入研究的关键。

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2013-9-18）

（本文编辑：王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.010

200032 上海，复旦大学附属中山医院介入治疗科（司增梅、王建华）；200033 上海，复旦大学附属肿瘤医院介入治疗科（王广志）

王建华，Email：wang.jianhua@zs-hospital.sh.cn