miR-100与胃癌关系的研究进展

王雨濛 王启之

胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，近年来虽然胃癌的发病率呈下降趋势，但在全部恶性肿瘤中仍位居前列，据2011年的全球恶性肿瘤统计数据显示，仅2008年就约有989 600例新的胃癌病例和738 000例死亡病例［1］。随着胃癌的诊断和治疗水平不断提高，早期胃癌的生存率得到改善，但进展期胃癌的病死率并没有明显降低，其仍是全球第二大致死性的恶性肿瘤。胃癌的发生是一个多因素多步骤的慢性渐进性过程，其发病机制复杂，涉及蛋白质编码的原癌基因和抑癌基因的遗传学和表观遗传学改变。近年来发现的微小核糖核酸（miRNA）为胃癌机制的研究提供了新的方向。

miRNA是一类高度保守的内源性非编码单链RNA，其广泛存在于真核生物中，长度约为22个核苷酸，通过在转录后水平调控靶基因的表达，参与各种重要的生物学过程，如细胞增殖、分化和凋亡，病毒防御，肿瘤转移，血管形成，免疫应答等［2］。人体中超过50%的miRNA基因位于脆性位点或与肿瘤相关的区域，提示miRNA在肿瘤的发生发展中可能发挥着重要作用［3］。研究表明，miRNA在胃癌的发生、发展过程中有重要作用［4］，其中miR-100与胃癌的关系逐渐引起国内外学者的关注，本文就miR-100的特征及其在胃癌发生、发展过程中的作用综述如下。

1 miR-100的相关研究

1.1 miR-100的基本特征

miR-100的大小为22个核苷酸，定位于第11号染色体［5］。miR-100的生物合成由初级转录开始，多数由RNA聚合酶Ⅱ催化完成，少数由RNA聚合酶Ⅲ催化［6］。初级转录产物是大小为1 000 bp左右的长链RNA（pri-miRNA），其具有发夹结构，在细胞核被Drosha（一种特异性核糖核酸酶Ⅲ）切割成大小为70～100 bp的RNA分子，称为miRNA的前体（pre-miRNA），pre-miRNA具有茎环结构，经转运蛋白5（Exportin5）转运至细胞质后被Dicer（另一种特异性核糖核酸酶Ⅲ）识别并切割，产物即成熟的miRNA［7］。与此同时，miRNA的双链被解旋为单链，其中一条链被降解，另一条链结合至RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，通过碱基互补原理，与靶基因mRNA的3′端非翻译区（3′-UTR）完全或不完全互补结合，导致靶基因mRNA的降解或者抑制其翻译，从而在转录后水平对靶基因的表达进行调控，参与各种生物学过程（见图1）［8］。

1.2 miR-100的作用靶点和方式

miR-100具有重要的生物学功能，通过作用于其特定的作用靶点（即靶基因）而发挥功能。目前利用生物学方法，已经发现了众多miR-100的作用靶点，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）［9-10］、Polo样激酶1（PLK1）［11-12］、胰岛素样生长因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）、成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）［13-14］、肿瘤抑制基因 （RBSP3）［11］、磷酸化雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 抗 体（FRAP1／mTOR）［15］、毛细血管扩张共济失调突变基因（ATM）［16］和三磷酸腺苷（ATP）依赖的染色质重塑复合物编码蛋白（SNF2H）等［17］。目前已知靶基因可抑制细胞增殖（如 mTOR、FGFR3、IGF-Ⅱ、FRAP1／mTOR），促进细胞凋亡（如 mTOR、PLK1、FRAP1／mTOR），调节细胞周期（如 RBSP3），影响放射敏感性（如FGFR3、ATM、SNF2H），促进细胞增殖（如RBSP3）。了解这些靶基因及其功能，对于进一步研究miR-100的生物学功能、致病机制等具有重要意义。

2 miR-100与胃癌的关系

图1 miRNA的生物合成过程及其作用机制

目前国内外关于miR-100在胃癌中表达的研究较少，但其在胃癌发生、发展中的作用已被广泛认可。

Ueda等［18］以多种miRNA作为研究对象，对169例非肿瘤胃组织和184例胃癌组织进行分析（其中胃癌组织分为弥漫性胃癌及肠型胃癌两组），结果发现miR-100在胃癌组织中表达上调，且在弥漫性胃癌组织中的表达水平与肠型胃癌组织相比较，前者上调更明显。为了进一步研究miRNA与胃癌进展的关系，研究选取了近百种相关的miRNA，并将与胃癌进展有关的临床特征分类为侵袭深度、淋巴结转移、血源性转移、腹膜播散等，采用等级比较的方法进行研究，结果表明miR-100与胃癌的侵袭深度、淋巴结转移密切相关。之后，研究组选取了与肿瘤T分级有关的28种miRNA以及与肿瘤TNM分期有关的47种miRNA，采用基因芯片显著性分析法（SAM）及轶回归分析法，发现只有3种miRNA（包括miR-100）与胃癌的分期密切相关，且随着分期等级不断提高，miR-100的表达量也随之增加。此研究揭示了miR-100在胃癌中可能起促癌基因的作用，且在胃癌进展过程中具有重要作用，为今后继续开展miR-100与胃癌关系的研究提供了可靠的参考。

阚雄文等［19］将30例胃癌患者及30位正常成年人作为研究对象，对其血浆进行提取RNA、逆转录及荧光定量PCR（RT-PCR）等处理，检测其中miR-100的表达情况，并分析其与临床相关病理参数间的相关性，结果显示胃癌患者血浆中的miR-100表达水平显著高于正常成年人，差异有统计学意义（P＜0.05）；miR-100表达水平与肿瘤分化程度有关（P＜0.05），而与淋巴结转移、分期、性别、年龄无明显相关（P＞0.05）。Li等［20］对30例胃癌及正常胃组织样品进行研究，发现有22种miRNA表达异常，其中miR-100表达上调，提示miR-100具有促癌基因的作用。王利平等［21］对40例胃癌患者及40名健康对照者的血清、胃癌组织及配对癌旁组织中miR-100的相对表达量进行检测，结果提示其在胃癌的发生过程中起促进作用，胃癌患者血清miR-100的敏感度和特异度较高，其可能作为胃癌的检测指标之一。

目前普遍认为，miR-100在胃癌中的表达上调，并且在早期胃癌中明显高表达，在晚期胃癌中则倾向于低表达。这对于胃癌的早期诊断可能具有重要意义。有研究通过对50例胃癌组织、28例淋巴结转移癌组织、18例癌旁非肿瘤胃黏膜组织及胃癌细胞系SGC7901测定miR-100的表达量，结果显示miR-100在各组样本中均有表达，在癌旁非肿瘤胃黏膜组、非转移组胃癌及转移组胃癌中的表达呈渐进式降低；miR-100可以抑制胃癌细胞的迁移和浸润，而对细胞的增殖能力无明显影响；miR-100在胃癌中发挥抑制肿瘤细胞转移的作用［22］。研究结果提示在晚期胃癌中，miR-100可能倾向于低表达。miR-100在胃癌不同时期的表达量不同，需要在今后的研究中进一步检测和验证。

miR-100不仅在胃癌的发生发展过程中具有重要作用，其在多种肿瘤中的异常表达均已得到证实，且与不同肿瘤的增殖、转移、分期、预后等密切相关。因此，深入研究miR-100不仅对于胃癌的研究具有重要价值，对多种其他肿瘤的研究也具有长远意义。

3 展望

综上所述，在胃癌的发生发展过程中，miR-100表达上调并对胃癌细胞的浸润、转移等具有重要作用，尽管其在胃癌进展中的具体作用和致病机制尚不明确，但越来越多关于miR-100的研究将为阐明胃癌癌变的分子机制提供新的线索，为胃癌的早期诊断、治疗、预后判断提供可能的新靶点，具有潜在的临床应用价值，同时也为人们理解复杂的基因调控、信号通路提供新的视角。

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