内镜黏膜下剥离术后出血及溃疡的循证用药研究进展

杨 帆 马 丹 李兆申

随着上世纪90年代末内镜黏膜下剥离术（ESD）被引入临床，早期胃癌内镜下治疗的适应证不断拓宽。由于ESD微创且有较好的疗效，该技术在日本、韩国以及中国发展迅速，尤其是在整块完整切除较大病变并获得精确病理评估方面具有不可替代的优势，已代替内镜下黏膜切除术（EMR）成为内镜下治疗早期胃癌及癌前病变的标准方法。ESD客观上有相对较高的术后出血发生率，同时病变剥离后范围较广的人工溃疡也不容忽视。日前，中华医学会消化内镜学分会和中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会联合发布的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》［1］指出，ESD术中精细操作及预防性止血非常重要，同时也对术后出血的药物预防及人工溃疡的治疗进行了阐释。目前国内学者大多推荐使用足量、持续的质子泵抑制剂（PPI）治疗，疗程为2～4周，并需加用胃黏膜保护剂，但目前的研究异质性较大，最佳治疗方案尚有诸多争议。

循证医学时代强调当前所能获得的最佳证据、医生专业的临床经验以及患者意愿的有机结合。设计良好、高质量的随机对照临床试验（RCT）居于证据等级金字塔的上层，能有效避免偏倚，提供具有说服力的证据；同时，方案的成本效益比、患者的承受能力也应纳入考量范围。本文对ESD治疗早期胃癌及癌前病变围手术期用药方面的RCT试验进行梳理，以期指导临床应用，明确目前存在的问题，为下一步设计高质量的大规模多中心随机对照临床试验提供参考。

1 胃ESD术后出血的危险因素

迟发性出血为ESD术后出血且需要再次内镜下止血的情况，可分为48 h内出血和超过48 h出血，发生率为3.1%～15.6%。表现为呕血、黑便、血红蛋白较术前下降2 g／dL及以上。以往研究提示，切除的病变和人工溃疡较大是术后迟发出血的独立危险因素［2-5］，操作时间长［6-7］、术中出血控制不佳［6］、肿瘤部位［7-8］、高龄［7］、服用抗血小板药物［4］等也与迟发出血相关。以上因素在临床中应引起重视。

2 胃ESD人工溃疡与消化性溃疡的异同

ESD人工溃疡与消化性溃疡有相似之处，也有许多不同。首先，ESD剥离病变后的创面深达黏膜下层，符合“溃疡”的定义，所以早期研究均按照消化性溃疡的标准治疗方案进行经验治疗。随着后续研究逐渐深入，人工溃疡不同于消化性溃疡的自身特点逐渐被揭示：（1）大部分消化性溃疡与高酸状态相关，患者以中青年居多；而人工溃疡是内镜手术切除早期胃癌或癌前病变的产物，常有低酸的重度萎缩性胃炎背景，高龄患者比例较大，可能有多种基础性疾病以及服用阿司匹林、抗凝药、非类固醇类抗炎药（NSAID）等引发出血的危险因素；（2）消化性溃疡发生在胃黏膜防御机制薄弱的部位，如胃窦、胃角、胃体下部等，而人工溃疡部位取决于病变部位，可发生在泌酸较少的胃体上部或胃底贲门部；（3）消化性溃疡包括深达固有肌层的溃疡，溃疡边缘炎性反应较严重；而人工溃疡相对较浅，仅达到黏膜下层，且为短时形成的急性溃疡，炎性反应局限且较轻，愈合过程类似于ul-Ⅱ型消化性溃疡（超过黏膜下层，但未达到固有肌层）［9］；（4）消化性溃疡的流行病学分布相对稳定，而随着早期胃癌ESD扩展适应证的推广，巨大人工溃疡在临床上越来越常见。

3 围手术期用药研究的主要终点选择及其临床意义

主要终点是研究所关注的主要问题，次要终点是研究附带关注的问题，多数研究会同时报道术后出血和术后溃疡愈合情况，但有所侧重。

3.1 术中出血

ESD术中出血几乎难以避免，但随着内镜医生操作技术的提升，新的黏膜下注射液的使用，先进的内镜止血配件被引入临床，术中出血大部分在内镜下即可有效处理。由于难以客观评估术中出血情况及受其他多种因素特别是术者因素的影响，鲜有药物研究将预防术中出血作为研究终点。

3.2 术后出血

术中精细止血、预凝可见血管能降低术后出血的发生率［10］，但即使术后短期内再次复查内镜处理高危病变，迟发出血仍会发生［11］。术后出血最常发生在术后24 h内，50%～70%发生在术后48 h内，但最晚可至术后2周以上，常需急诊内镜止血处理。患者出院后发生的迟发出血需引起临床的高度关注，因患者缺乏必要的医学观察，延迟就诊会造成严重后果，甚至危及生命［12］。所以预防ESD术后出血，特别是出院后的迟发出血，应是术后用药首要关注的问题。评估抑酸药物效能的研究多采用术后迟发出血率作为主要终点。

3.3 溃疡愈合、溃疡缩小比例以及溃疡愈合质量

溃疡愈合定义为溃疡达到S期［13］，较大的溃疡愈合较为困难［14］。人工溃疡愈合与术后出血有一定关联，但并不完全一致。Uedo等［15］报道病变的大小超过20 mm是迟发出血的预测因子，Okada等［3］则发现切除标本直径超过40 mm是与迟发出血相关的唯一危险因素，国内研究发现病变长度≥5 cm，术后出血风险显著增加［5］。而部分患者即使有迁延未愈的溃疡，也没有发生迟发出血，并有研究显示术后8周未愈合的溃疡，即使不进行任何处理（如抑酸或根除Hp），也会最终愈合［16］。由于溃疡基底的血管可因胃腔蠕动的物理刺激以及胃酸、胃蛋白酶甚至胆汁反流的化学刺激而破裂出血，尽快愈合溃疡理论上能预防迟发出血，所以也是临床上较为关注的问题之一。少数研究亦关注溃疡愈合的质量，因部分溃疡愈合不佳时肉芽组织增生隆起，与病变残留或复发难以区分［17］。评估在PPI基础上联用黏膜保护剂的研究多采用溃疡愈合的指标作为主要研究终点。

4 ESD术后溃疡的抑酸治疗

4.1 PPI与 H2受体拮抗剂

H2受体拮抗剂（H2RA）可以选择性地与壁细胞膜上的H2受体结合，从而阻断组胺调节胃酸分泌途径，减少胃酸的分泌；而PPI则是通过直接抑制壁细胞胃酸分泌的H＋／K＋-ATP酶而抑制胃酸的分泌，效能更为强大和持久，应用也更加广泛。现已有纳入5项RCT研究的Meta分析证实了PPI在预防迟发出血方面优于H2RA［18］，且已在西班牙内镜学会的临床指南中获得A级推荐，同时建议标准剂量使用8周（见表1）［19］。新近研究提示，新一代的 H2RA（如拉呋替丁［20］、罗沙替丁［21］）除抑酸作用外还有细胞保护或促进胃黏膜黏液分泌等功能，疗效与PPI比较，差异无统计学意义，虽然在价格上有一定优势，但国内应用还较少，目前PPI仍是治疗ESD人工溃疡的首选一线药物。

表1 西班牙内镜学会ESD围手术期用药推荐及证据等级

4.2 PPI术前使用

虽然PPI的抑酸作用较H2RA强大，但在首次用药后胃内pH的改变并不令人满意。有研究报道，服用奥美拉唑第1、2、3天胃内24 h的pH＞3的比例仅为13.6%、35.3%和62.8%［22］。而标准剂量的兰索拉唑或奥美拉唑在给药第1、2天只能抑制胃泌素刺激酸分泌的30%～60%［23］。首剂PPI仅能抑制小管膜上活化的H＋／K＋-ATP酶，最大效应在给药约5 d后才能达到。血小板聚集、凝血及纤溶过程均与胃内pH密切相关。如当pH＜6.8时，血小板聚集和凝血即可发生异常，当pH＜5.4，血小板聚集和凝血即停止，而当pH＜4.0时，纤维蛋白斑块就会溶解。因此，尽快将pH提升至5.5以上，并持续维持在大于4.0的水平（胃蛋白酶失活而纤溶被抑制）对预防出血非常重要。Ono等［24］研究表明，处理组术前1 d口服奥美拉唑，与手术当天用药组相比较，术后出血率差异无统计学意义，未观察到额外获益。国内一项针对泮托拉唑的研究也得出类似结论［25］。基于PPI在使用5 d后达到最大效能的理论，Baeg等［26］在ESD术前5 d随机给予两组患者雷贝拉唑20 mg（2次／d）或安慰剂，两组术后4周内出血率差异无统计学意义。因此，目前暂不推荐术前使用PPI，而在术当日使用PPI即可。

4.3 PPI使用的剂量

PPI使用的最佳剂量一直存在争议。Kawano等［27］在标准剂量兰索拉唑30 mg治疗至术后7 d时复查胃镜，在确诊人工溃疡面无血管显露后随机分为标准剂量组（兰索拉唑30 mg，口服，1次／d）和半剂量组（兰索拉唑15 mg，口服，1次／d），分别于术后4周、8周时复查胃镜，并留取胃液检测胃内pH，发现4周时标准剂量组胃内pH显著高于半剂量组，而8周时pH的差异无统计学意义，两组各有1例晚期迟发出血，而溃疡愈合、主观症状等差异无统计学意义，提示PPI减量的可行性，但在临床实际中术后7 d复查胃镜有一定难度。Park等［28］则选用受CYP2C19影响小的雷贝拉唑，在术后第2天复查胃镜，仔细检查溃疡面后将患者随机分为标准剂量组（雷贝拉唑20 mg，口服，1次／d）和半剂量组（雷贝拉唑10 mg，口服，1次／d），术后4周随访发现，两组在溃疡愈合和主观症状上差异无统计学意义，3例术后出血也与剂量无关，提示雷贝拉唑10 mg与标准剂量在治疗ESD术后人工溃疡中的效能相仿。以上研究样本量较小，且术后短期内复查胃镜时仔细检查并处理了创面可见血管，可能无法反映真实临床情况。稳妥起见，目前仍推荐按标准剂量给药。

4.4 PPI使用的疗程

消化性胃溃疡的标准治疗疗程是6～8周，因此在早期研究中，大部分ESD患者术后均使用PPI标准剂量8周［29］。日本一项针对10家大型医院的回顾性调查研究显示，其中有6家医院的PPI治疗选用8周疗程，另有3家使用4周疗程，1家使用2周疗程，而这4家医院的术后出血率并未增加［30］。Lee等［31］首先回顾分析了221例患者的ESD资料，多因素分析提示PPI使用＜8周和人工溃疡直径≥40 mm是人工溃疡不完全愈合的独立危险因素。随后，该研究前瞻性纳入112例人工溃疡直径≥40 mm的患者，随机分为兰索拉唑30 mg（口服，1次／d）4周和8周疗程组，结果发现，8周疗程组的溃疡完全愈合率显著高于4周组（83.3%比42.6%），差异有统计学意义（P＜0.01）。Park等［32］也进行了类似的研究，发现使用标准剂量兰索拉唑，4周和8周组在溃疡分期、溃疡缩小比例、出血率方面的差异均无统计学意义。该研究对可能导致8周溃疡不完全愈合的因素进行了多因素回归分析，发现溃疡＞30 mm是独立的危险因素（OR7.407，95%CI1.55～35.40），对溃疡＞30 mm 患者的亚组分析提示4周疗程组的不完全愈合率高于8周疗程组，但差异无统计学意义。总之，人工溃疡的大小是患者个体化治疗时医生应考虑的一个重要因素，溃疡较大（如≥40 mm）时应尽量考虑标准8周疗程，而小溃疡应用4周疗程足以使溃疡愈合。

5 ESD术后溃疡PPI联合胃黏膜保护剂治疗

在消化性溃疡的治疗中，并无证据提示PPI联合黏膜保护剂优于PPI单药。近年来针对人工溃疡的研究认为，PPI联用黏膜保护剂，尤其是瑞巴派特［33］，可获得明显的协同效应。治疗大面积人工溃疡使用PPI联合瑞巴派特可获得比PPI单药更高的溃疡基底愈合质量［14］。在一项纳入255个病变的大样本RCT试验中，联用组4周的溃疡愈合率（94.9%）显 著 高 于 PPI单 药 组 （89.9%，P＜0.001），且前者愈合质量更佳［13］。Fujiwara等［34］发现重度萎缩性胃炎使用联合治疗8周后能获得比PPI单药更高的愈合率（92.9%比30.0%）。另两项研究表明，在PPI基础上分别加用伊卡倍特钠［35］和聚普瑞锌［17］，愈合质量有一定提升。国内一项研究提示在PPI基础上联用铝碳酸镁，可有效改善患者ESD术后上消化道症状［36］。以上研究在疗程中均未停用PPI，而Takayama等［37］对一组Hp感染率超过85%的日本早期胃癌患者进行研究，ESD术后兰索拉唑静脉滴注2 d、口服5 d后患者被随机分为兰索拉唑组和瑞巴派特组，两组4周和8周的愈合率差异无统计学意义，而瑞巴派特组愈合质量更佳，提示在重度萎缩性胃炎中的人工溃疡单用瑞巴派特也可作为临床的一种选择。

6 Hp根除与人工溃疡愈合

以往有研究发现，术后根除Hp能加快内镜黏膜切除（EMR）后4周内溃疡的愈合［38］。Huang等［39］对395例患者的487例人工溃疡中位随访33个月后发现10例溃疡复发，提示ESD切除标本中Hp阳性和病变伴有溃疡是溃疡复发的危险因素。一项韩国的多中心双盲RCT研究将232例ESD术前Hp阳性的患者随机分为根除组（兰索拉唑、阿莫西林、克拉霉素三联7 d方案＋3周兰索拉唑）和对照组（4周兰索拉唑），两组溃疡愈合率、不良反应及患者主观症状的差异均无统计学意义，多因素分析提示仅溃疡大于3 cm以及胃癌病理的类别是溃疡愈合的独立预测因子［40］。另一项试验发现，根除Hp（奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素三联7 d）后应用瑞巴派特7周组的人工溃疡愈合情况并不优于奥美拉唑单药治疗8周，但无严重并发症发生［41］。以上结果提示ESD术后Hp的根除治疗不同于消化性溃疡，人工溃疡愈合获益并不明显，根除Hp的时机尚需进一步研究。

7 目前存在的问题及今后的研究热点

流行病学研究表明，ESD术后出血较常发生在术后24 h内，近70%发生在术后1周内，提示在该时间窗强效抑酸可能对结局有显著影响。在术后短期内不同研究的用药途径有显著区别，大部分研究在术后2～3 d内静脉滴注PPI（2次／d），然后再随机化；少部分研究全程均为PPI口服［31-32］；也有个别研究使用PPI大剂量疗法，即PPI负荷量静脉推注后持续静脉滴注24～48 h［42-43］。Meta分析提示消化性溃疡出血的大剂量PPI治疗并不优于标准剂量疗法［44-45］，近期一篇纳入6项RCT研究的Meta分析发现口服PPI与静脉滴注PPI对治疗消化性溃疡出血的效能相仿，口服组的住院时间明显缩短［46］，但目前共识还是建议对于高危患者（有活动性出血、裸露血管或黏附血凝块的患者）进行PPI大剂量静脉治疗［44，47］。鉴于人工溃疡与消化性溃疡的不同，短期大剂量、标准剂量PPI静脉滴注与PPI标准剂量口服疗法对ESD术后出血的预防作用需进一步研究。

因服用抗凝剂、抗血小板药物（特别是氯吡格雷）、使用激素、患有严重糖尿病等导致出血风险或溃疡延迟愈合风险升高多为RCT试验的排除标准，同时部分PPI可影响氯吡格雷代谢，对于这部分患者ESD术后的预防用药应单独讨论。CYP2C19基因多态性对不同PPI的疗效影响应在后续研究中有所涉及。其他新药物，如药效更为持久的右兰索拉唑缓释胶囊［48］、左旋泮托拉唑［49］，起效迅速的钾竞争性质子泵抑制剂瑞伐拉赞［43］等还需进一步验证其疗效后方可用于ESD术后出血的预防。

8 结语

综上所述，ESD术后出血的预防和人工溃疡的治疗呈现出与消化性溃疡大体相似而又有所区别的特点。尽管研究设计、具体用药方案、PPI种类、用药途径、剂量、疗程有一定异质性，但临床研究表明，PPI仍是首选的一线治疗。对溃疡较大、伴较严重萎缩性胃炎的患者加用黏膜保护剂可改善溃疡愈合质量。目前并不推荐术前预防性使用PPI，根除Hp似乎也对溃疡愈合无明显影响。今后应针对药物预防ESD术后出血和促进溃疡愈合的关键问题作进一步研究，为明确个体化的最佳用药方案，进一步推广ESD技术，提高中国早期胃癌患者的治疗质量提供更具说服力的证据。

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