氟哌噻吨美利曲辛治疗胃食管反流病的疗效观察

王培龙 张 敏 师水生 张 谦

胃食管反流病（GERD）是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起的以烧心、反酸为主要特征的临床综合征，为消化内科的常见病、多发病。GERD根据内镜检查食管是否有明显破坏分为反流性食管炎（RE）和非糜烂性胃食管反流病（NERD）。大量研究表明，GERD的致病因素除胃内容物反流外，还有内脏感觉敏感性增高。中枢5-羟色胺（5-HT）、多巴胺系统分泌摄取与内脏感觉敏感性增高密切相关［1］。氟哌噻吨与美利曲辛主要作用于中枢5-HT、多巴胺系统，两种成分的合剂具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋的特性，可能对GERD有辅助治疗作用。本研究总结351例GERD患者采用埃索美拉唑（商品名耐信，阿斯利康制药有限公司生产）、莫沙必利（商品名快力，山东鲁南制药有限公司生产）、氟哌噻吨美利曲辛（商品名黛力新，深圳康哲制药有限公司生产）治疗的情况，以探讨较合理全面的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 患者资料

2011年1月至2011年12月在本院门诊和住院的GERD患者共351例，其中RE患者129例，NERD患者222例，男214例，女137例，年龄27～67岁，平均46±18.7岁。纳入标准：（1）治疗需求强烈且常规疗效欠佳者；（2）年龄18～70岁；（3）停用抗抑郁或焦虑药物5个半衰期以上。排除标准：（1）严重抑郁或焦虑；（2）伴慢性疾病或重要脏器病变；（3）过敏、酗酒或有药物滥用史；（4）贲门切除术后的GERD患者；（5）研究过程中途放弃的患者。

1.2 分组及治疗方法

根据内镜诊断将入选患者分为RE患者及NERD患者，随机各分为3组，分别采用埃索美拉唑＋莫沙必利（A、D组）、黛力新（B、E组）、埃索美拉唑＋莫沙必利＋黛力新（C、F组）治疗。剂量：埃索美拉唑40 mg／d，1次／d；莫沙必利5 mg／次，3次／d；黛力新0.5 mg／次，2次／d。治疗时间均为8周。治疗前后常规检查患者肝肾功能。

总共入选351例患者，RE组129例，A组（n＝44）、B组（n＝40）、C组（n＝45）。NERD组222例，D组（n＝76）、E组（n＝72）、F组（n＝74）。

1.3 疗效判定指标及观察时间

分别于治疗1、4、8周后进行疗效评估。疗效评估包括GERD症状评分，内镜下食管炎改善状况，生活质量评分。GERD症状评分要求患者回想近一周各种症状发生的频率，填写GerdQ问卷，包括烧心的频率、反流的频率、由于烧心和反流难以获得良好睡眠的频率，不出现计0分，出现1 d计1分，2～3 d计2分，出现4～7 d计3分；感到上腹中央疼痛的频率、感到恶心的频率，不出现计3分，出现1 d计2分，2～3 d计1分，4～7 d计0分。食管炎内镜下食管糜烂、充血灶完全消失为显效，内镜分级好转一个级别为部分有效，内镜分级无变化为无效。生活质量评分标准采用SF-36评分量表。

1.4 统计学方法

采用SPSS10.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（ˉx±s）表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，多组资料采用有序多分类比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者GERD的症状评分对比

RE患者中，治疗第4、8周时B组的评分高于A组及C组，差异具有统计学意义。NERD患者中，治疗第1、4、8周D组的评分高于E、F组，差异具有统计学意义。（见表1）

RE患者各组内镜下炎性反应改善状况评估：治疗第1周有效率分别为 A组77.3%（34／44）、B组27.5%（11／40）、C组82.2%（37／45），第4周为81.8%（36／44）、47.5%（19／40）和84.4%（38／45），第8周则分别为93.2%（41／44）、50%（20／40）和88.9%（40／45）。各期B组有效率均显著低于A组及C组，差异具有统计学意义（P均＜0.01）。

表1 RE组与NERD组治疗前后GERD症状评分对比（ˉx±s）

表2 A、B、C组内镜下炎性反应改善状况评估（例）

2.3 两组患者生活质量评分对比

治疗前RE患者生活质量评分平均为66.3±5.4分，NERD患者生活质量评分平均54.9±8.1分，差异具有统计学意义。RE患者治疗后各期B组生活质量评分均低于A组及C组，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。NERD患者治疗后各期D组评分低于E组及F组，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。

表3 RE组与NERD组治疗前后生活质量评分对比（ˉx±s）

2.4 黛力新治疗GERD的安全性评估

总计有231例GERD患者（85例RE患者和146例NERD患者）使用黛力新治疗，其中27.7%（64／231）患者出现不同程度的不良反应。根据TESS 36项不良反应症状评估项目，出现其中8项程度不同的药物不良反应，包括兴奋（n＝27）、消化道异常（n＝9）、头痛（n＝4）、头晕（n＝3）、食欲减退（n＝11）、便秘（n＝3）、口干（n＝4）、嗜睡（n＝3），无重度不良反应。

3 讨论

以往认为各种因素引起的胃内容物反流至食管是GERD的重要原因［2］，但近年来临床证实，NERD患者使用质子泵抑制剂（PPI）的疗效不佳。研究发现，部分NERD患者经24 h pH检测并未发现有明显的食管内酸暴露［3-4］，同时，大多数NERD患者存在神经精神症状［5-6］，与其他胃肠功能性疾病如功能性消化不良（FD）、肠易激综合征（IBS）有很大的相似性，即内脏感觉神经敏感性增高是其发病的重要因素［7］。因此，改善内脏感觉神经敏感性可能对GERD（尤其是NERD）患者有重要作用。

对于RE患者，使用埃索美拉唑＋莫沙必利的疗效优于黛力新；对于NERD患者，使用或联合使用黛力新的疗效优于埃索美拉唑＋莫沙必利。原因可能为NERD患者的症状多与精神神经症状相关，而RE患者的症状多与胃酸分泌相关。黛力新为氟哌噻吨与美利曲辛的复方制剂，小剂量氟哌噻吨主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成与释放，使突触间隙中多巴胺含量增加并抑制突触前膜对去甲肾上腺素及5-HT的再摄取，提高突触间隙内单胺类递质的含量［8］，美利曲辛则具有双向抗抑郁作用［9］。联合使用两者不但可以改善患者的精神症状，还可能改善患者内脏感觉神经敏感性。本研究应用黛力新治疗的患者中有27.7%（64／231）例出现不同程度的不良反应，表现为轻度兴奋、头疼、头晕、口干、嗜睡等，治疗期间大部分未行特殊治疗而自行好转，同时相关文献表明黛力新的不良反应轻微［5］。因此，联合或单独使用黛力新可能在改善NERD患者症状方面的疗效优于PPI。

国外对于NERD患者主张加大PPI制剂的剂量并延长疗程，以提高治疗效果，而使用抗抑郁／焦虑药物治疗NERD患者的相关文献较少。国内使用黛力新联合PPI制剂治疗NERD也仅有少量报道，如任素芳等［10］研究表明黛力新联合PPI制剂治疗NERD8周有效率达96.7%，而常规治疗的有效率仅为73.4%。因此，使用抗抑郁药联合或单独治疗NERD患者的研究价值很大。

虽然目前以PPI为主的治疗方案仍为反流性食管炎最主要的治疗方案，但对于NERD患者，联合或单独使用黛力新可能有更好的疗效。

1 张俊峰，邹义君，李昌平，等.抑郁大鼠进食量、胃容受性扩张功能测定与脑内5-HT含量的关系.长治医学院学报，2005，19：244-246.

2 Fass R，Ofman JJ.Gastroesphageal reflux disease：Should we adopt a new conceptual framework.Am J Gastroenterol，2002，97：1901-1909.

3 Martinez SD，Malagon B，Garewal H，et al.Non erosive reflux disease acid reflux and symptom patterms.Aliment Pharmacol Ther，2003，17：537-545.

4 徐志杰，段丽萍，王琨，等.焦虑和抑郁与胃食管返流病症状发生的相关研究.中华医学杂志，2005，85：3210-3213.

5 Fass R.Erosive esophagitis and nonerosive reflux disease（NERD）：comparison of epidemiologic，physiologic，and therapeutic characteristics.J Clin Gastroenterol，2007，41：131-137.

6 黄红梅，陈洪.非糜烂性胃食管反流病研究进展.现代医学，2010，38：196-200.

7 Moser G.Psychotherapy in somatic diseases--for example gastrointestinal disorders. Psychiatr Danub， 2007， 19：327-331.

8 Gao K，Muzina D，Gajwani P，et al.Efficacy of typical and atypical antipsychotics for primary and comorbid anxiety symptoms or disorders：a review.J Clin Psychiatry，2006，67：1327-1340.

9 Tack J，Janssen P.Emerging drugs for functional dyspepsia.Expert Opin Emerg Drugs，2011，16：283-292.

10 任素芳，邱服斌.黛力新联合埃索美拉唑治疗非糜烂性胃食管反流病的疗效观察.山西医科大学学报，2011，42：905-908.