碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致医院获得性肺炎疗效的回顾性分析

赵世峰，曹江涛，冯丽洁

·诊治分析·

碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致医院获得性肺炎疗效的回顾性分析

赵世峰，曹江涛，冯丽洁

目的 回顾性分析碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致医院获得性肺炎(HAP)的疗效。方法 选取2013年6月—2014年12月在解放军总医院确诊的耐药肺炎克雷伯菌所致HAP患者20例，分析其产超广谱β-内酰胺酶(产ESBLs)菌株分布及耐药情况，并给予碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗，观察治疗14 d后临床疗效、治疗30 d后病死率及治疗期间不良反应。结果 20例患者中发现产ESBLs菌株14例(占70%)；药敏试验结果显示，20株耐药肺炎克雷伯菌对青霉素类、β-内酰胺/酶抑制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物及复方磺胺甲噁唑片耐药率均在70%以上。患者治疗有效率为65%，病死率为35%，归因死亡率为20%，治疗期间出现轻微恶心、呕吐2例，皮疹2例，肠道二重感染4例。结论 碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP安全有效。

医院获得性肺炎；肺炎克雷伯菌；碳青霉烯类；β-内酰胺/酶抑制剂

赵世峰，曹江涛，冯丽洁.碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致医院获得性肺炎疗效的回顾性分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(10)：106-108.[www.syxnf.net]

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肺炎克雷伯菌是医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)的主要致病菌之一，近年来随着广谱抗生素的广泛应用，耐药肺炎克雷伯菌明显增多，肺炎克雷伯菌是临床常见的产超广谱β-内酰胺酶(产ESBLs)菌株，近年来产ESBLs菌株亦呈明显增多趋势。目前，临床上治疗肺炎克雷伯菌的用药选择较少，给患者的及时有效治疗造成一定困难。本研究回顾性分析了碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP的疗效，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月—2014年12月在解放军总医院确诊的耐药肺炎克雷伯菌所致HAP患者20例，均根据临床症状及体征、实验室检查和胸片/CT检查确诊，符合美国疾病预防控制中心(CDC)制定的HAP诊断标准。其中男16例，女4例；年龄59～91岁，平均年龄(77.9±6.7)岁；入住ICU 15例；侵入性操作：深静脉置管14例，留置导尿管10例，留置胃管9例，气管插管6例；住院时间17～53 d；急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分(21.52±5.42)分。除1例患者发病前无基础疾病外，其余患者均具有≥1种基础疾病，其中慢性阻塞性肺疾病10例、脑血管疾病9例、糖尿病和高血压及充血性心力衰竭各7例、冠心病 6例、支气管扩张症 5例、慢性肾功能不全和支气管哮喘及间质性肺疾病3例、恶性实体肿瘤2例、风湿免疫疾病和粒细胞减少症各1例；发病2周前均应用过≥1种抗生素，其中头孢菌素类12例(占60%)、β-内酰胺/酶抑制剂9例(占45%)、碳青霉烯类8例(占40%)、喹诺酮类7例(占35%)、大环内酯类4例(占20%)、氨基糖苷类4例(占20%)、抗真菌药物4例(占20%)。

1.2 细菌鉴定及药敏试验 (1)细菌鉴定标准：下呼吸道分泌物涂片连续2次分离出相同病原菌，且浓度≥107cfu/ml；经支气管镜或人工气道吸引采集下呼吸道分泌物病原菌，浓度≥105cfu/ml；使用防污染标本毛刷经支气管镜采集下呼吸道分泌物，或从胸腔积液、组织培养中获得病原学证据。(2)药敏试验：按常规方法对下呼吸道标本进行培养鉴定，采用Kirby-Bauer纸片扩散法测定菌株对药物的敏感性，并参照2012年美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)的临界值判定敏感、耐药、中介[1]。

1.3 治疗方法 20例患者均给予常规治疗，包括常规氧疗、扩张支气管、化痰及营养支持等治疗，必要时给予呼吸机支持。在常规治疗基础上，所有患者给予抗生素治疗，抗生素选择碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂。碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南西司他丁(杭州默沙东制药有限公司生产，0.5 g/支)或美罗培南〔日本住友制药株式会社(住友制药苏州分装)，0.5 g/支〕；β-内酰胺/酶抑制剂包括哌拉西林/他唑巴坦(惠氏-艾尔斯特制药有限公司生产，4.5 g/支)，头孢他啶他唑巴坦(重庆科瑞制药有限公司生产，1.2 g/支)，头孢哌酮舒巴坦(辉瑞制药有限公司生产，1.5 g/支)。联合治疗方案：亚胺培南西司他丁或美罗培南0.5 g 静脉滴注，1次/6 h，二者选其一；哌拉西林/他唑巴坦4.5 g或头孢他啶他唑巴坦2.4 g或头孢哌酮/舒巴坦3 g静脉滴注，均1次/8 h，三者选其一。疗程均为10～14 d，特殊患者治疗时间酌情延长。

1.4 观察指标 分析20例患者产ESBLs菌株分布及耐药情况；观察治疗14 d后临床疗效、治疗30 d后病死率。采用Vitek2 Compact全自动微生物分析仪检测产ESBLs菌株。根据卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》规定，痊愈：临床症状和体征、实验室检查及病原学检查指标均恢复正常；显效：临床症状和体征、实验室检查及病原学检查指标均明显好转，但未完全恢复正常；进步：病情有所好转，但不明显；无效：病情无明显进步甚至出现加重。有效率=痊愈率+显效率。

2 结果

2.1 产ESBLs菌株分布及耐药情况 20例患者中发现产ESBLs菌阳性14例(占70%)；药敏试验结果显示，20株肺炎克雷伯菌对青霉素类、β-内酰胺/酶抑制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物及复方磺胺甲噁唑片耐药率均在70%以上，见表1。

表1 20株肺炎克雷伯菌耐药情况〔n(%)〕

2.2 临床疗效 20例患者治疗14 d痊愈4例，显效9例，进步及无效7例，治疗有效率为65%；治疗30 d死亡7例，病死率为35%，其中归因死亡4例，归因死亡率为20%。

2.3 不良反应 治疗期间20例患者出现轻微恶心、呕吐2例，皮疹2例，经对症处理后好转；肠道二重感染4例，多次粪便涂片及培养发现球杆菌比例失调或白假丝酵母菌/酵母样真菌生长，经及时处理并给予调整肠道菌群药物后好转，未影响治疗。治疗期间20例患者均未出现严重不良反应及肝肾功能明显异常。

3 讨论

HAP是住院患者的常见并发症。本研究20例患者平均年龄较高，ICU入住率高，住院时间长，基础疾病严重，接受侵入性操作多，且发病前均有抗生素使用史，因此APACHEⅡ评分较高，符合HAP高发人群特点。HAP的致病原多为细菌，其中肺炎克雷伯菌所致HAP日益引起人们关注。肺炎克雷伯菌作为肠杆菌科的常见细菌，其在医院中检出率较高，且其所致的HAP易引发菌血症和机体其他部位感染，如肝脏、泌尿系统、心内膜、外科创口等，因此必须进行有效治疗。但近年来随着广谱抗菌药物在临床大量应用，肺炎克雷伯菌耐药率明显上升，其耐药机制为质粒介导，通过空气、物品在患者间和医院内传播，甚至引起暴发。以往研究认为，碳青霉烯类抗生素是治疗产ESBLs肺炎克雷伯菌感染的有效药物，但随着其在临床应用增多，细菌产生的碳青霉烯酶、主动外排泵及外膜屏障等导致碳青酶烯类耐药菌株不断产生。本研究结果显示，肺炎克雷伯菌产ESBLs菌株达70%，且其对青霉素类、β-内酰胺/酶抑制剂及碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物及复方磺胺甲噁唑片耐药率均在70%以上，为临床治疗提出了严峻挑战[2]。

目前，针对耐药肺炎克雷伯菌有以下3种治疗方案：(1)应用大剂量一线抗菌药物如碳青霉烯类、β-内酰胺抑制剂、喹诺酮类或氨基糖苷类，但由于耐药肺炎克雷伯菌株最小抑菌浓度(MIC)较高，因此必须使用大量一线抗菌药物，但其不良反应较大。(2)应用二线抗菌药物如多粘菌素、替加环素、磷霉素等，以上药物均具有抗革兰阴性菌活性，因其在我国未广泛应用，因此耐药状况尚不十分严重，但通常较一线抗菌药物不良反应大，且有明显的药代学缺陷，单独使用时易快速产生耐药。(3)一线抗菌药物联合二线抗菌药物，克服单一抗菌药物的药代学缺陷，且具有协同效应，可以获得最佳临床疗效的同时减少耐药菌产生，但联合用药时要求每种抗菌药物必须足量使用[3]。

Kontopidou等[4]研究认为，多粘菌素适合治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP，且单药即能达到较满意效果。但亦有研究显示，多粘菌素单药治疗耐药肺炎克雷伯菌感染的无效率较高，为50%～86%[5]，且单独使用其他抗生素，如碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、氨基糖苷类等治疗耐药肺炎克雷伯菌感染病死率亦很高。因此，目前多数学者认可抗菌药物联合治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP。Hirsch等[5]研究认为，联合氨基糖苷类抗生素，特别是替加环素联合氨基糖苷类抗生素治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP的疗效较好。也有体外实验显示，多药耐药肺炎克雷伯菌对多粘菌素B和替加环素敏感，但临床使用单药治疗多药耐药肺炎克雷伯菌感染患者的病死率较高，且联合一种碳青霉烯类抗生素时临床疗效明显提高[6-7]。Ceccarelli等[8]联合两种碳青霉烯类抗生素(厄他培南或多利培南与美罗培南)治疗多药耐药肺炎克雷伯菌。Tumbarello等[9]研究认为，多粘菌素+替加环素+美罗培南是治疗多药耐药肺炎克雷伯菌的最佳组合方案。虽然上述研究均取得一定成果，但大多数是基于体外协同作用的回顾性研究，仍需前瞻性随机试验加以证实。

本研究采用碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP，结果显示治疗14 d后有效率为65%，治疗30 d后归因死亡率仅为20%。但上述联合策略的机制尚不清楚，可能如下：(1)耐药肺炎克雷伯菌在体内可能对碳青霉烯类抗生素仍然保持一定的敏感或中介状态。(2)足量使用β-内酰胺/酶抑制剂(阿莫西林克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦)可能使某些菌株的MIC水平降低。(3)碳青霉烯类抗生素为非典型β-内酰胺类抗生素，两者联合时其中之一可能作为自杀性底物，与β-内酰胺酶之间相互作用，其优先亲和力导致酶消耗，留下另一高浓度抗生素在致病菌附近发挥作用，但这两种抗生素联合时是否具有协同效应尚不清楚。临床需要注意的是，碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP时，用药需要足量，及早治疗，并迅速清除或引流分泌物才能提高临床疗效。本研究结果亦显示，治疗期间20例患者未发生严重不良反应。

综上所述，碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP安全有效。碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂为耐药肺炎克雷伯菌所致HAP患者提供新的用药选择，但本研究样本量小、为回顾性研究且未设计对照，因此需要临床进一步研究证实。

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(本文编辑：谢武英)

Retrospectively Analysis on the Clinical Effect of Carbapenems Combined with β-lactam/Enzyme Inhibitors on Hospital-acquired Pneumonia Caused by Drug-resistant Klebsiella Pneumoniae

ZHAOShi-feng，CAOJiang-tao，FENGLi-jie.DepartmentofRespiratoryandCriticalMedicine，GeneralHospitaloftheChinesePeople′sLiberationArmy，Beijing100853，China

Objective To retrospectively analyze the clinical effect of carbapenems combined with β-lactam/enzyme inhibitors on hospital-acquired pneumonia caused by drug-resistant Klebsiella pneumoniae.Methods A total of 20 patients with hospital-acquired pneumonia caused by drug-resistant klebsiella pneumoniae were selected in General Hospital of the Chinese People′s Liberation Army from June 2013 to December 2014，positive rate of bacterial strains with ESBLs and incidence of drug resistance were analyzed；all of the 20 patients received carbapenems combined with β-lactam/enzyme inhibitors，clinical effect after 14 days of treatment，fatality rate after 30 days of treatment and incidence of adverse reactions during treatment were observed.Results A total of 14 bacterial strains with ESBLs were found(accounted for 70%)，the drug resistant rates of Klebsiella pneumoniae to penicillins，β-lactam/enzyme inhibitors，carbapenems，aminoglycosides，quinolones and trimethoprim/sulfamethoxazole were all over 70%.The effective rate was 65%，fatality rate was 35%，attribution mortality was 20%.During treatment，2 cases occurred mild nausea and vomiting，2 cases occurred rash，4 cases occurred intestinal double infection.Conclusion Carbapenems combined with β-lactam/enzyme inhibitors is effective and safe in treating hospital-acquired pneumonia caused by drug-resistant Klebsiella pneumoniae.

Hospital-acquired pneumonia；Klebsiella pneumoniae；Carbapenem；Beta-lactama/enzyme inhibitors

100853北京市，中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学科(赵世峰，曹江涛)，急诊科(冯丽洁)

R 563.19

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.029

2015-07-12；

2015-10-18)