沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌临床疗效及安全性的Meta分析

高 辉，任为为，贾 莉

·医学循证·

沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌临床疗效及安全性的Meta分析

高 辉，任为为，贾 莉

目的 评价沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌的临床疗效及安全性。方法 计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普网、万方数据，PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science等数据库，筛选有关沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌的随机对照试验(RCT)，其中对照组患者采用GP化疗方案治疗，试验组患者在对照组治疗基础上联合沙利度胺治疗。比较两组患者临床疗效〔完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)〕和治疗期间毒副作用(红细胞计数减少、白细胞计数减少、血小板计数减少、恶心呕吐及肝功能损伤)发生情况。使用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。结果 本研究共纳入6个RCT，总计1 021例患者。Meta分析结果显示，试验组患者PD率低于对照组〔OR=0.42，95%CI(0.21，0.86)，P=0.02〕；两组患者CR率〔OR=1.44，95%CI(0.36，5.69)，P=0.61〕、PR率〔OR=1.50，95%CI(0.94，2.39)，P=0.09〕、SD率〔OR=0.96，95%CI(0.60，1.53)，P=0.86〕、红细胞计数减少发生率〔OR=0.75，95%CI(0.50，1.22)，P=0.16〕、白细胞计数减少发生率〔OR=1.17，95%CI(0.83，1.64)，P=0.37〕、血小板计数减少发生率〔OR=0.91，95%CI(0.66，1.24)，P=0.54〕、恶心呕吐发生率〔OR=0.65，95%CI(0.39，1.96)，P=0.11〕及肝功能损伤发生率〔OR=0.81，95%CI(0.34，1.96)，P=0.65〕比较，差异无统计学意义。结论 沙利度胺联合GP化疗方案可降低非小细胞肺癌患者PD率，但对CR率、PR率、SD率、红细胞计数减少发生率、白细胞计数减少发生率、血小板计数减少发生率、恶心呕吐发生率及肝功能损伤发生率无影响。

癌，非小细胞肺；沙利度胺；吉西他滨；顺铂；治疗结果；Meta分析

高辉，任为为，贾莉.沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌临床疗效及安全性的Meta分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(10)：11-16.[www.syxnf.net]

Gao H，Ren WW，Jia L.Meta-analysis on clinical effect and safety of thalidomide combined with GP chemotherapy regimen on non-small cell lung cancer[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(10)：11-16.

沙利度胺(thalidomide)也称“反应停”，1956年由德国科学家研发并被批准在临床使用，其作为一种镇静剂，主要用来缓解妊娠期间呕吐反应[1]。但在沙利度胺应用于临床的短短几年，全球发生几万例“海豹肢”畸形儿，经调查发现，沙利度胺是导致“海豹肢”畸形儿的罪魁祸首[2-4]，因此沙利度胺又被全球禁止使用。但科学家并未完全否定沙利度胺，继续对其进行深入研究。近年来，沙利度胺在免疫[5]、抗炎[6-7]、抗血管生成[8-9]的基础及临床研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果。众多研究发现，沙利度胺对非小细胞肺癌具有一定的治疗作用[10-11]。

吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药[12]。以“吉西他滨+顺铂”为基础的GP化疗方案已成为美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(最新版)中第一线推荐的非小细胞肺癌化疗方案[13-14]。国内外学者在沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌临床疗效方面进行了较多的临床试验，并积累了大量研究资料，但国内外有关沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌临床疗效的循证医学研究尚缺乏，本研究系统检索了中外数据库，筛选并纳入高质量随机对照试验(RCT)，对纳入文献进行方法学质量评价并进行Meta分析，旨在为临床医师选择沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌提供合理的临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究类型：沙利度胺联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌的RCT。(2)研究对象：由病理活检明确诊断为非小细胞肺癌；病理类型不限；肿瘤就近或远处转移不限；未行外科手术治疗；未接受GP化疗方案或沙利度胺治疗。(3)干预措施：对照组患者单独给予GP化疗方案，试验组患者在对照组治疗基础上联合沙利度胺治疗。(4)结局指标：临床疗效〔完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)〕和治疗期间毒副作用(红细胞计数减少、白细胞计数减少、血小板计数减少、恶心呕吐及肝功能损伤)发生情况。

1.1.2 排除标准 (1)非临床试验，非RCT，回顾性研究；(2)患者有化疗禁忌证或体力状态差，难以接受化疗者；(3)重复发表文献或文献方法学设计不合理，质量低下。

1.2 检索策略 使用计算机结合手工检索的方式，分别检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普网、万方数据，PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science等数据库。检索时间为从建库截至2015年7月。中文检索词为“沙利度胺”“反应停”“吉西他滨”“GP方案”“非小细胞肺癌”“随机对照试验”等，英文检索词为“thalidomide”“gemcitabine”“GP chemotherapy regimen”“nonsmall-cell lung cancer”“nonsmall-cell lung carcinoma”“NSCLC”“randomized controlled trial”等。

1.3 文献筛选 由2位研究者独立完成文献筛选，首先通过阅读文题及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；其次，对可能符合纳入标准的文献通读全文并决定是否纳入。两位研究者交叉核对纳入结果，对是否纳入存在分歧的文献由第3位研究者最终决定其是否纳入。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane协作网系统评价制作手册网络版[15]中的文献质量评价标准对所纳入的文献质量进行评价，评价内容分为随机分配方法、隐蔽分组、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个方面。

1.5 数据提取方法 采用手工提取的方法提取相关数据，以结局指标中对应的各项数据为提取内容。两位研究者独立阅读全文后提取文中数据，并填入专门制作的Excel表格，然后两名研究者交叉核对数据，对于两者提取不相同或有争议的数据，由第3位研究者再次阅读文献并进行提取。

1.6 统计学方法 采用Review Manager 5.3 Meta分析专用软件进行数据分析，二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)表示，区间估计采用95%可信区间(confidence interval，CI)。采用I2检验对纳入文献进行统计学异质性检验，当P>0.10和I2<50%时，表示各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型；当P≤0.10和I2≥50%时，表示各文献间存在统计学异质性，首先分析异质性来源，若未找到产生异质性的原因，则采用随机效应模型或不进行数据合并。以P<0.05为差异有统计学意义[16]。采用Review Manager 5.3软件制作发表偏倚漏斗图，并对相关文献是否存在发表偏倚进行定性分析；采用SAS 9.2软件中Begg′s检验对发表偏倚进行定量分析，以P<0.1为存在发表偏倚，P≥0.1为不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果及筛选流程 本研究共纳入文献6篇[17-22]，总计1 021例患者。纳入文献中有5篇[18-22]为中文文献，均来自中国；1篇[17]英文文献，来自英国。所得1篇英文文献另有1篇2013年发表版本[16]，经仔细阅读比对，发现其与本研究所纳入的英文文献[17]各个方面几乎相同，故判定为重复发表文献，予以排除。对所得1篇英文文献进行参考文献追踪，未发现可用文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基线特征 Lee等[17]研究纳入病例较多，其余文献纳入病例较少。各文献间研究对象性别方面一致性较好，各文献中研究对象非小细胞肺癌以腺癌和鳞癌为主，其中Lee等[17]、罗琼[20]及隋黎丽等[22]研究纳入的研究对象以腺癌为主，黄杰[19]及曹伟等[21]研究纳入的研究对象以鳞癌为主，而姜维美等[18]研究纳入的研究对象腺癌和鳞癌各占一半。各组GP化疗方案中吉西他滨和顺铂使用剂量较一致，治疗周期除Lee等[17]为2年外，其余均维持在数周，但维持周数不甚一致，可能对结果产生一定影响。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 方法学质量评价 纳入的6篇文献中，1篇文献[17]采用随机数字表进行随机分组，4篇文献[18-21]仅提及随机分组，未报道具体随机方法，1篇文献[22]是否采用随机分组方法不清楚，2篇文献[17-18]采用双盲随机对照方法。所有文献分配方案隐藏均不清楚(见表2)。

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗效果 5篇文献[18-22]报道了非小细胞肺癌的临床疗效，各文献间CR率(P=0.86，I2=0%)、PR率(P=0.93，I2=0%)、SD率(P=0.99，I2=0%)及PD率(P=0.88，I2=0%)均不存在统计学异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者CR率〔OR=1.44，95%CI(0.36，5.69)，P=0.61〕、PR率〔OR=1.50，95%CI(0.94，2.39)，P=0.09〕及SD率〔OR=0.96，95%CI(0.60，1.53)，P=0.86〕比较，差异均无统计学意义；但试验组患者PD率低于对照组，差异有统计学意义〔OR=0.42，95%CI(0.21，0.86)，P=0.02，见图2〕。

表1 纳入文献的基线特征

注：吉西他滨和顺铂均为静脉给药，沙利度胺均为口服给药

2.4.2 毒副作用 3篇文献[17-18，22]报道了红细胞计数减少、白细胞计数减少、血小板计数减少及恶心呕吐发生率，各文献间红细胞计数减少发生率(P=0.54，I2=0%)、白细胞计数减少发生率(P=0.80，I2=0%)、血小板计数减少发生率(P=0.69，I2=0%)及恶心呕吐发生率(P=0.40，I2=0%)均不存在统计学异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者红细胞计数减少发生率〔OR=0.75，95%CI(0.50，1.22)，P=0.16〕、白细胞计数减少发生率〔OR=1.17，95%CI(0.83，1.64)，P=0.37〕、血小板计数减少发生率〔OR=0.91，95%CI(0.66，1.24)，P=0.54〕及恶心呕吐发生率〔OR=0.65，95%CI(0.39，1.96)，P=0.11〕比较，差异无统计学意义。3篇文献[18，21-22]报道了肝功能损伤发生率，文献间不存在统计学异质性(P=0.42，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组患者肝功能损伤发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.81，95%CI(0.34，1.96)，P=0.65，见图3〕。

2.5 发表偏倚 分别对非小细胞肺癌的临床疗效、治疗期间毒副作用的相关文献绘制漏斗图，结果显示，PD率、红细胞计数减少发生率、血小板计数减少减少率、恶心呕吐发生率及肝功能损伤发生率5项指标对应的漏斗图对称性较差，不成倒漏斗形分布，因此存在发表偏倚的可能性较大。而CR率、PR率、SD率及白细胞计数减少发生率4项指标对应的漏斗图对称性较好，基本呈倒漏斗形分布，因此存在发表偏倚的可能性较小，见图4。Begg′s检验结果显示，CR率(P=0.189)、PR率(P=0.325)、SD率(P=0.248)、白细胞计数减少发生率(P=0.143)及血小板计数减少发生率(P=0.985)相关文献可能不存在发表偏移，PD率(P=0.058)、红细胞计数减少发生率(P=0.032)、恶心呕吐发生率(P=0.026)及肝功能损伤发生率(P=0.0.026)相关文献可能存在发表偏移。

图2 沙利度胺联合GP化疗方案与单独GP化疗方案治疗非小细胞肺癌临床疗效比较的森林图

Figure 2 Forest plot for comparison of clinical effect between thalidomide combined with GP chemotherapy regimen and GP chemotherapy regimen in treating non-small cell lung cancer

图3 沙利度胺联合GP化疗方案与单独GP化疗方案治疗非小细胞肺癌毒副作用发生率比较的森林图

Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of toxic and side effects between thalidomide combined with GP chemotherapy regimen and GP chemotherapy regimen in treating non-small cell lung cancer

图4 发表偏倚的漏斗图

3 讨论

1994年科学家发现沙利度胺具有抗肿瘤作用，沙利度胺可能通过以下几种机制[3，23-24]的单独或综合作用来发挥抗肿瘤作用：第一，沙利度胺可能通过抑制肿瘤血管生成而减少肿瘤血液供应，从而抑制肿瘤生长；第二，沙利度胺可以刺激NKT细胞增殖，还可以诱导淋巴细胞分泌干扰素γ(IFN-γ)和白介素2(IL-2)，通过改善机体免疫功能而发挥杀伤肿瘤细胞作用；第三，沙利度胺可以在诱导肿瘤细胞凋亡的同时阻滞细胞生长周期，使肿瘤细胞生长停滞于G1期，从而发挥抗肿瘤作用；第四，沙利度胺可以抑制能促进肿瘤生长的转录因子κB(NF-κB)与DNA结合，抑制其转录活性，从而发挥抗肿瘤作用；第五，沙利度胺可以下调血管内皮细胞黏附分子表达，从而抑制肿瘤生长。

GP化疗方案是NCCN指南推荐的一线非小细胞肺癌化疗方案[25]，其中吉西他滨是阿糖胞苷类似物，主要作用于癌细胞DNA合成期和G1晚期，抑制癌细胞遗传物质的合成；同时吉西他滨可通过阻止细胞由G1期进入S期，抑制癌细胞的复制和生长，从而发挥抗肿瘤作用[14，26-27]。顺铂是传统铂类化疗药物中的经典药物，其主要作用于鸟嘌呤N7位而形成一个闭合的环状复合物，通过扭转DNA分子构象而使DNA复制和转录过程无法进行，从而导致癌细胞凋亡[28-30]。GP化疗方案的主要作用机制为抑制癌细胞遗传物质合成，而沙利度胺的主要作用机制则为抑制肿瘤血管形成，阻断肿瘤血供，导致癌细胞因失营养而发生凋亡。两种方案的抗肿瘤作用机制相互配合，可协同发挥抗肿瘤作用，从而最大限度杀灭癌细胞。

本研究采用Meta分析的方法对国内外沙利度胺联合GP化疗方案与单独GP化疗方案治疗非小细胞肺癌的RCT研究结果进行了定量合成分析。结果表明，沙利度胺联合GP化疗方案可降低非小细胞肺癌患者PD率，但对CR率、PR率、SD率、红细胞计数减少发生率、白细胞计数减少发生率、血小板计数减少发生率、恶心呕吐发生率及肝功能损伤发生率无影响。

本研究存在以下优点：一是纳入文献质量普遍较高，除隋黎丽等[22]研究随机方法不清楚外，其余研究均采取随机化分组原则，Lee等[17]研究采用随机数字表，Lee等[17]及姜维美等[18]研究采用双盲，使结果的可信度进一步提高。二是各文献间不存在统计学异质性，表明Meta分析定量合成的结论可信度高。同时，本研究亦存在以下缺点：一是Lee等[17]研究样本量及治疗时间与其他研究相差很大，可能会对合成结果产生决定性影响；二是发表性偏倚可能对研究结论的可靠性产生一定影响；三是本研究纳入文献数量少。因此，尚需收集更大样本、高质量的RCT进一步验证本研究结果。

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(本文编辑：谢武英)

Meta-analysis on Clinical Effect and Safety of Thalidomide Combined with GP Chemotherapy Regimen on Non-small Cell Lung Cancer

GAOHui，RENWei-wei，JIALi.DepartmentofRespiratoryMedicine，Yan′anPeople′sHospital，Yan′an716000，China

Objective To evaluate the clinical effect and safety of thalidomide combined with GP chemotherapy regimen on non-small cell lung cancer.Methods A research was carried on CBM，CNKI，VIP，Wanfang Data，PubMed，EMBase，Cochrane Library and Web of Science to screen RCTs about clinical effect and safety of thalidomide combined with GP chemotherapy regimen on non-small cell lung cancer，thereinto patients of control group received GP chemotherapy regimen，while patients of case group received thalidomide combined with GP chemotherapy regimen.Clinical effect(including CR，PR，SD and PD)and incidence of toxic and side effects(including decreased RBC，decreased WBC，decreased PLT，nausea and vomiting，and hepatic injury)were compared between the two groups，and Review Manager 5.3 software was used to carry out the meta-analysis.Results A total of 6 RCTs were involved，including 1 021 patients.Meta-analysis showed that，PD rate of case group was statistically significantly lower than that of control group〔OR=0.42，95%CI(0.21，0.86)，P=0.02〕；while no statistically significant differences of CR rate〔OR=1.44，95%CI(0.36，5.69)，P=0.61〕，PR rate〔OR=1.50，95%CI(0.94，2.39)，P=0.09〕，SD rate〔OR=0.96，95%CI(0.60，1.53)，P=0.86〕，incidence of decreased RBC〔OR=0.75，95%CI(0.50，1.22)，P=0.16〕，incidence of decreased WBC〔OR=1.17，95%CI(0.83，1.64)，P=0.37〕，incidence of decreased PLT〔OR=0.91，95%CI(0.66，1.24)，P=0.54〕，incidence of nausea or vomiting〔OR=0.65，95%CI(0.39，1.96)，P=0.11〕 or incidence of hepatic injury〔OR=0.81，95%CI(0.34，1.96)，P=0.65〕was found between the two groups.Conclusion Thalidomide combined with GP chemotherapy regimen can effectively reduce the PD rate of patients with non-small cell lung cancer，but it has no impact on PR rate，SD rate，PD rate or incidence of decreased RBC，decreased WBC，decreased PLT，nausea or vomiting，or hepatic injury.

Carcinoma，non-small-cell lung；Thalidomide；Gemcitabine；Cisplatin；Treatment outcome；Meta-analysis

716000陕西省延安市人民医院呼吸内科

高辉，716000陕西省延安市人民医院呼吸内科；E-mail：gaohui198003@126.com

R 730.26

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.003

2015-08-15；

2015-10-06)