国产阿加曲班与比伐卢定在高出血风险急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中临床疗效及安全性的对比研究

戴 闽，罗彩东，刘云兵，王 羽

·论著·

国产阿加曲班与比伐卢定在高出血风险急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中临床疗效及安全性的对比研究

戴 闽，罗彩东，刘云兵，王 羽

目的 比较国产阿加曲班与比伐卢定在高出血风险急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入(PCI)治疗中的临床疗效及安全性。方法 选取2014年1月—2015年1月在绵阳市中心医院、德阳市人民医院、广元市中心医院、绵阳市三医院和绵阳市中医医院住院的急性心肌梗死患者158例，按照随机数字表法分为阿加曲班组和比伐卢定组，每组79例。患者PCI术前均直接嚼服氯吡格雷和阿司匹林，PCI术后长期服用阿司匹林，服用氯吡格雷至少30 d。阿加曲班组患者术中给予国产阿加曲班治疗，比伐卢定组患者术中给予国产比伐卢定治疗。比较两组患者PCI术前，给药后5 min，手术结束，停药后30 min、1 h、2 h激活全血凝固时间(ACT)，PCI成功率以及PCI术后24 h和30 d内出血发生率。结果 147例患者完成研究，其中阿加曲班组73例(6例患者因依从性差未完成研究)，比伐卢定组74例(5例患者失访)。两组患者PCI术前和停药后2 h ACT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；比卢伐定组患者给药后5 min、手术结束、停药后30 min、停药后1 h ACT均高于阿加曲班组(P<0.05)。阿加曲班组患者PCI成功率为93.2%(68/73)，比伐卢定组为91.9%(68/74)，差异无统计学意义(P>0.05)。PCI术后24 h，阿加曲班组患者轻度出血发生率低于比伐卢定组(P<0.05)；两组患者均未发生严重出血事件。PCI术后30 d，阿加曲班组患者轻度出血发生率低于比伐卢定组(P<0.05)；两组患者严重出血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 对于高出血风险急性心肌梗死患者，急诊PCI术中给予国产阿加曲班的临床疗效及安全性较国产比伐卢定更好。

心肌梗死；阿加曲班；比伐卢定；经皮冠状动脉介入；疗效比较研究

戴闽，罗彩东，刘云兵，等.国产阿加曲班与比伐卢定在高出血风险急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中临床疗效及安全性的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(10)：17-20.[www.syxnf.net]

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急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是急性心肌梗死的首选治疗方法，术中必须抗凝以预防缺血性事件的发生和接触性血栓的形成，但抗凝剂的使用必然会增加出血风险，因此，选择能有效抗凝同时能够降低出血并发症的抗凝剂是手术成功的关键因素。近年来，新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班和比伐卢定在欧美国家应用广泛，其具有起效快、t1/2短和出血风险低的优点[1-3]，尤其适用于高龄、低体质量、肾功能不全、糖尿病等高出血风险患者。目前国内有关高出血风险急性心肌梗死的急诊PCI患者抗凝药物选择的临床研究较少见。为此，本研究比较了国产阿加曲班与比伐卢定在高出血风险急性心肌梗死患者急诊PCI中的应用效果及安全性，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月—2015年1月在绵阳市中心医院、德阳市人民医院、广元市中心医院、绵阳市三医院和绵阳市中医医院住院的急性心肌梗死患者158例。纳入标准：(1)年龄<80岁；(2)CURCADE出血风险评分系统预测为高出血风险(积分>40分)；(3)急性ST段抬型高心肌梗死(STEMI)发病12 h内；(4)自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)PCI术前4 h内静脉注射普通肝素或12 h内皮下注射低分子肝素；(2)本次PCI术前48 h内曾行溶栓治疗；(3)长期服用华法林；(4)严重粒细胞和血小板缺乏及凝血功能障碍而不宜行PCI治疗；(5)有肝素类或生物制品过敏史；(6)近1个月内有深部穿刺及大手术病史；(7)近1个月内有活动性出血病史；(8)妊娠、哺乳期或有生育计划的女性。按照随机数字表法将所有患者分为阿加曲班组和比伐卢定组，每组79例。本研究方案已经患者所在医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 患者PCI术前均直接嚼服氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg，PCI术后长期服用阿司匹林100 mg/d，服用氯吡格雷75 mg/d至少30 d。患者均经桡动脉途径完成PCI治疗。阿加曲班组患者术中给予国产阿加曲班(天津药物研究院药业公司生产，规格：10 mg/支)200 μg/kg静脉注射，之后以350 μg·kg-1·h-1静脉滴注维持至手术结束。比伐卢定组患者术中给予国产比伐卢定(深圳信立泰药业股份有限公司生产，规格：250 mg/瓶)0.75 mg/kg静脉注射，其后以1.75 mg·kg-1·h-1静脉滴注维持至手术结束，肾功能不全者〔肾小球滤过率(GFR)<30 ml/min〕用药剂量减少25%。静脉注射后监测患者激活全血凝固时间(ACT)，若ACT<225 s，阿加曲班组患者追加注射100 μg/kg；比伐卢定组患者追加注射0.3 mg/kg。

1.3 观察指标 (1)各时间点ACT变化情况：在导管室内应用ITC Hemochron Jr.Signature全血血凝测定仪，分别于PCI术前、给药后5 min、手术结束、停药后30 min、停药后1 h和停药后2 h检测ACT，并记录。(2)PCI成功率：冠状动脉造影证实靶病变残余狭窄<20%且术后24 h内无严重冠状动脉事件(死亡、急性心肌梗死、冠状动脉穿孔、心包填塞、无复流、分支闭塞、紧急外科旁路移植术)。(3)出血事件发生情况：观察两组患者术后24 h和30 d内的出血情况。严重出血：大量出血必须输血2 U以上，或出血危及生命，或明显的出血伴血红蛋白下降>30 g/L，或血红蛋白下降>40 g/L；轻度出血：除严重出血外的明显出血，如肉眼血尿、呕血、黑便且隐血试验阳性、穿刺部位血肿。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 147例患者完成研究，其中阿加曲班组73例(6例患者因依从性差未完成研究)，比伐卢定组74例(5例患者失访)。两组患者年龄、性别、体质指数(BMI)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、血糖、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、GFR和置入支架数比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者不同时点ACT比较 两组患者PCI术前和停药后2 h ACT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；比卢伐定组患者给药后5 min、手术结束、停药后30 min、停药后1 h ACT均高于阿加曲班组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 两组患者PCI成功率比较 阿加曲班组出现室性快速性心律失常致死1例、急性左心衰竭致死2例、无复流1例、分支闭塞1例，PCI成功率为93.2%(68/73)；比伐卢定组出现室性快速性心律失常致死1例、急性左心衰竭致死1例、无复流2例、分支闭塞2例，PCI成功率为91.9%(68/74)；两组患者PCI成功率比较，差异无统计学意义(χ2=1.387，P>0.05)。

2.4 两组患者PCI术后24 h和30 d出血发生率比较 PCI术后24 h，阿加曲班组患者轻度出血发生率低于比伐卢定组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者均未发生严重出血事件。PCI术后30 d，阿加曲班组患者轻度出血发生率低于比伐卢定组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者严重出血发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.875，P>0.05，见表3)。

表3 两组患者PCI术后24 h和30 d出血发生率比较〔n(%)〕

Table 3 Comparison of the incidence of hemorrhage between the two groups within 24 hours and 30 days after PCI

组别例数术后24h轻度出血术后30d轻度出血术后30d严重出血阿加曲班组734(5.48)6(8.22)1(1.37)比伐卢定组747(9.46)9(12.16)1(1.35)χ2值2.7132.3910.875P值<0.05<0.05>0.05

3 讨论

临床行PCI时必须进行抗凝以预防球囊扩张或支架植入时斑块挤压所致的“自身性血栓”及操作器械如鞘管所致的“接触性血栓”。高出血风险患者PCI术中使用抗凝剂易发生出血事件，会增加患者病死率。GRACE进行的多中心研究结果显示，急性冠脉综合征发生大出血事件患者的院内病死率均高于未发生大出血事件患者，故选择较安全的抗凝剂对平衡高出血风险PCI患者缺血和出血风险至关重要。直接凝血酶抑制剂不存在肝素存在的诱导血小板减少症(HIT)的缺点，也不存在低分子肝素易致的鞘管内血栓的缺点[4]，是目前针对高出血风险急性心肌梗死患者PCI术中抗凝药物的研究热点。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为χ2值；BMI=体质指数，RBC=红细胞计数，PLT=血小板计数，ALT=丙氨酸氨基转移酶，GFR=肾小球滤过率

表2 两组患者不同时点ACT比较

直接凝血酶抑制剂分为一价抑制剂阿加曲班和二价抑制剂比伐卢定。比伐卢定对凝血酶抑制短暂,抗凝效果可以预测，无需进行实验室检测，对轻度肾功能不全患者不必调整治疗方案,其最大优势在于出血不良反应较少[5-6]，故2012年欧洲心脏病学会(ESC)的STEMI指南建议将比伐卢定作为直接PCI的常规抗凝药物[7]。阿加曲班可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性结合，从而发挥竞争性抑制作用。与肝素和比伐卢定不同的是，阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶，具有t1/2短、分子量小、在肝脏代谢、无肾毒性和免疫原性等特点[8-9]，尤其对于高出血风险的PCI患者，因阿加曲班经肝脏代谢，肾功能受损的患者并不需要调整阿加曲班的剂量，另外也无需根据年龄和性别来调整剂量。

目前临床对进口阿加曲班和比伐卢定的应用较少，国产阿加曲班和比伐卢定上市后仅有一些初步的临床应用研究[10-11]，暂无两种制剂的比较研究。本研究以高出血风险急诊PCI患者为研究对象，比较国产阿加曲班和比伐卢定的抗凝效果和出血风险。本研究结果显示，两组患者PCI术前和停药后2 h ACT间无差异；比卢伐定组患者给药后5 min、手术结束、停药后30 min、停药后1 h均高于阿加曲班组；且给药后5 min阿加曲班组均值ACT为302.87 s、比伐卢定组为402.68 s，手术结束时阿加曲班组ACT为300.59 s、比伐卢定组为399.61 s，表明两种制剂均可快速达到PCI的有效抗凝范围(ACT>225 s)，并可将患者PCI术中的ACT维持在有效抗凝范围内。两组患者PCI成功率间无明显差异，PCI术后24 h，阿加曲班组轻度出血发生率低于比伐卢定组，两组患者均未发生严重出血事件；PCI术后30 d，阿加曲班组轻度出血发生率低于比伐卢定组，两组患者严重出血事件间无差异；表明国产阿加曲班的整体出血情况优于国产比伐卢定，考虑原因为阿加曲班t1/2短，PCI术后停药后1 h ACT即可降至参考范围，减少术后出血的可能。因此，国产阿加曲班和比伐卢定均可应用于急诊直接行PCI的急性心肌梗死患者的抗凝治疗，但阿加曲班t1/2更短，且由肝脏代谢，无肾毒性和免疫原性，适用于各种需进行短期高强度抗凝治疗的患者，尤其是对于高出血风险及发生出血事件患者，停药后凝血功能恢复更快。

综上所述，国产阿加曲班与比伐卢定均可应用于急诊直接行PCI的急性心肌梗死患者的抗凝治疗，但国产阿加曲班的出血风险更小，更适于高出血风险患者。

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(本文编辑：毛亚敏)

Comparative Study for Clinical Effect and Safety on High-risk Hemorrhage Acute Myocardial Infarction Patients Undergoing Emergency PCI between Domestic Argatroban and Domestic Bivalirudin

DAIMin，LUOCai-dong,LIUYun-bing，etal.HeartCenterofMianyangCentralHospital，Mianyang621000，China

Objective To compare the clinical effect and safety on high-risk hemorrhage acute myocardial infarction patients undergoing emergency PCI between domestic argatroban and domestic bivalirudin.Methods From January 2014 to January 2015，a total of 158 patients with acute myocardial infarction hospitalized in Mianyang Central Hospital，Deyang People′s Hospital，Guangyuan Central Hospital，the Third Hospital of Mianyang and the Traditional Chinese Medicine Hospital of Mianyang were selected，and they were divided into A group and B group according to random number table，each of 79 cases.Patients of both groups received direct chewing of clopidogrel and aspirin before PCI，long-time aspirin treatment after PCI，and clopidogrel need to take 30 days at least；patients of A group received domestic argatroban during PCI，while patients of B group received domestic bivalirudin during PCI.Activated clotting time was compared between the two groups before PCI，5 minutes after taking relevant drugs，at the end of PCI，30 minutes，1 hour and 2 hours after drug discontinuance，respectively；PCI successful rate and the incidence of hemorrhage within 24 hours and 30 days after PCI were compared，too.Results A total of 147 patients successfully completed this study，including 73 cases in A group(6 cases dropped out caused by poor compliance)and 74 cases in B group(5 cases lose to follow-up).No statistically significant differences of activated clotting time was found between the two groups before PCI or 2 hours after drug discontinuance(P>0.05)；while activated clotting time of A group was statistically significantly lower than that of A group 5 minutes after taking relevant drugs，at the end of PCI，30 minutes and 1 hour after drug discontinuance，respectively(P<0.05).The PCI successful rate of A group was 93.2%(68/73)，that of B group was 91.9%(68/74)，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Within 24 hours after PCI，the incidence of mild hemorrhage of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05)；no one of both groups occurred any severe hemorrhage(P>0.05).Within 30 days after PCI，the incidence of mild hemorrhage of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05)，while no statistically significant differences of incidence of severe hemorrhage was found between the two groups(P>0.05).Conclusion The clinical effect and safety of domestic argatroban is better than that of domestic bivalirudin in treating high-risk hemorrhage acute myocardial infarction patients undergoing emergency PCI.

Myocardial infarction；Argatroban；Bivalirudin；Percutaneous coronary intervention；Comparative effectiveness research

621000 四川省绵阳市中心医院心脏中心

罗彩东，621000 四川省绵阳市中心医院心脏中心；E-mail：luocaidong19681121@126.com

R 542.22

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.004

2015-07-18；

2015-10-11)