雷帕霉素洗脱支架与金属裸支架治疗冠心病慢性完全闭塞病变临床效果的Meta分析

钟 辉，黄裕玉

·医学循证·

雷帕霉素洗脱支架与金属裸支架治疗冠心病慢性完全闭塞病变临床效果的Meta分析

钟 辉，黄裕玉

目的 评价雷帕霉素洗脱支架(SES)与金属裸支架(BMS)治疗冠心病慢性完全闭塞(CTO)病变的临床效果。方法 计算机联网检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国知网(CNKI)等全文数据库，筛选2000—2014年公开发表的关于SES与BMS治疗冠心病CTO病变临床效果的随机对照试验(RCT)，SES组置入SES，BMS组置入BMS。对文献质量进行严格评价后，对符合要求的RCT进行资料提取并采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。比较SES组和BMS组患者主要不良心血管事件(MACEs)发生率、全因死亡率、心肌梗死(MI)发生率、支架内血栓形成(IST)发生率、靶病变血运重建(TLR)发生率、靶血管血运重建(TVR)发生率。结果 共纳入5项符合标准的RCT，纳入患者总数为1 001例，其中SES组为501例、BMS组为500例。Meta分析结果显示：两组患者全因死亡率〔RR=1.55，95%CI(0.68，3.54)，P=0.30〕、MI发生率〔RR=0.63，95%CI(0.35，1.14)，P=0.13〕、IST发生率〔RR=1.81，95%CI(0.61，5.34)，P=0.28〕比较，差异无统计学意义。SES组患者MACEs发生率〔RR=0.31,95%CI(0.23，0.42)，P<0.000 01〕、TLR发生率〔RR=0.16，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01〕、TVR发生率〔RR=0.28，95%CI(0.21，0.38)，P<0.000 01〕低于BMS组。结论 基于现有文献证据，采用SES治疗的冠心病CTO病变患者MACEs发生率、TLR发生率、TVR发生率低于采用BMS治疗者，但全因死亡率、MI发生率、IST发生率间无差异，SES可作为临床治疗冠心病CTO病变的首选。

冠心病；冠状动脉闭塞；西罗莫司；药物洗脱支架；金属裸支架；Meta分析

钟辉，黄裕玉.雷帕霉素洗脱支架与金属裸支架治疗冠心病慢性完全闭塞病变临床效果的Meta分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(10)：1-5，10.[www.syxnf.net]

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冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或者闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死，简称冠心病[1]。慢性完全闭塞(chronic total occlusion，CTO)病变是指冠状动脉完全闭塞时间>3个月，根据是否存在前向血流分为慢性功能性闭塞(TIMI血流Ⅰ级)和慢性完全性闭塞(TIMI血流0级)[2]。CTO病变患者约占经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)总人数的10%～20%，与非闭塞性病变患者相比，CTO病变患者手术难度大、开通率低、术后再闭塞风险高[3-4]。如何提高冠心病CTO病变患者临床疗效一直是介入治疗研究的热点，其中支架类型也是影响CTO病变临床疗效的重要因素之一，然而不同临床研究中雷帕霉素洗脱支架(sirolimus-eluting stent，SES)和金属裸支架(bare-metal stent，BMS)在CTO病变中的临床效果不一致。本研究通过对近年来国内外公开发表的关于SES与BMS治疗冠心病CTO病变临床效果的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)进行Meta分析，评价SES与BMS治疗冠心病CTO病变的临床效果，为PCI支架的选择提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究类型：比较SES和BMS治疗冠心病 CTO病变患者临床效果的RCT。(2)研究对象：冠心病CTO病变患者。(3)干预措施：先行冠状动脉造影术，若术中发现血管闭塞则行PCI术，SES组置入SES，BMS组置入BMS。(4)结局指标：主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)发生率、全因死亡率、心肌梗死(myocardial infarction，MI)发生率、支架内血栓形成(in-stent thrombosis，IST)发生率、靶病变血运重建(target lesion revascularization，TLR)发生率、靶血管血运重建(target vessel revascularization，TVR)发生率。

1.2 文献排除标准 (1)无对照、交叉对照等非随机设计的临床对照试验；(2)未揭晓试验结果；(3)重复发表；(4)实验数据前后不一致。

1.3 文献检索策略 计算机联网检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国知网(CNKI)等全文数据库。中英文文献分别检索，中文检索词包括：慢性完全闭塞病变、雷帕霉素、药物洗脱支架、金属裸支架，英文检索词包括：chronic total coronary occlusions，sirolimus，drug-eluting stent，bare-mental stent。检索时间为2000—2014年。

1.4 文献筛选与质量评价 所有检索文献由研究者先独立阅读，通过阅读题目和摘要初步筛选出能够纳入的文献，对于不能肯定的文献阅读全文后决定是否纳入。根据Cochrane Handbook 5.1偏倚风险评估标准，由2名评价员按照以下标准对纳入的RCT进行评价：(1)随机方法的描述；(2)分配隐藏；(3)盲法；(4)是否选择性报告研究结果；(5)结局数据是否完整；(6)有无其他来源偏倚。

1.5 资料提取 试验数据由一位研究者按照预先设计的数据提取表提取，再由第二位研究者核对。提取内容包括：研究名称、病例数、SES组/BMS组干预措施、结局指标，若纳入研究文献信息不全，则通过信函向作者索取。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行统计学分析。采用I2检验对纳入文献进行统计学异质性分析，当P≥0.1且I2≤50%时，表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型；当P<0.1且I2>50%时，表示各文献间存在统计学异质性，考虑选用随机效应模型；若异质性过于明显(I2>75%)，则分析异质性来源，通过亚组及敏感性分析等处理减小异质性后，再采用固定效应模型进行分析。二分类变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索 检索出相关文献1 032篇，其中中文文献712篇，英文文献311篇。剔除重复文献3篇，经阅读标题及摘要后剔除18篇，最后阅读全文并做文献质量评价后，进一步剔除观察指标不符合的文献、非随机设计的文献和数据不全的文献32篇，最终纳入5篇RCT[5-9]。纳入患者总数为1 001例，其中SES组为501例，BMS组为500例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的偏倚风险评估 纳入文献均采用随机分配，2篇采用随机数字表、3篇随机未描述，5篇文献报道了分配隐藏方法，2篇文献报道了盲法的具体情况，5篇文献均不存在选择性报告研究结果，4篇文献完整地报道了研究结果(见表2)。

表1 纳入文献的基本特征

注：①=主要不良心血管事件发生率，②=全因死亡率，③=心肌梗死发生率，④=支架内血栓形成发生率，⑤=靶病变血运重建发生率，⑥=靶血管血运重建发生率

表2 纳入文献质量评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MACEs发生率 4篇文献[6-9]报道了两组患者MACEs发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示：两组患者MACEs发生率比较，差异有统计学意义〔RR=0.31,95%CI(0.23，0.42)，P<0.000 01〕；无论随访时间≤12个月或>12个月，SES组MACEs发生率均低于BMS组，差异有统计学意义〔RR=0.20,95%CI(0.07，0.56)，P=0.002；RR=0.33,95%CI(0.24，0.45)，P<0.000 01,见图2〕。

图2 两组患者MACEs发生率比较的森林图

Figure 2 Forest plot for the comparison of incidence of MACEs between the two groups

2.3.2 全因死亡率 5篇文献[5-9]报道了两组患者全因死亡率，各文献间无统计学异质性(P=0.35，I2=6%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示：两组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=1.55，95%CI(0.68，3.54)，P=0.30,见图3〕。

图3 两组患者全因死亡率比较的森林图

Figure 3 Forest plot for the comparison of all-cause mortality between the two groups

2.3.3 MI发生率 5篇文献[5-9]报道了两组患者MI发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示：两组患者MI发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.63，95%CI(0.35，1.14)，P=0.13,见图4〕。

图4 两组患者MI发生率比较的森林图

Figure 4 Forest plot for the comparison of incidence of myocardial infarction between the two groups

2.3.4 IST发生率 4篇文献[5-6,8-9]报道了两组患者IST发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示：两组患者IST发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.81，95%CI(0.61，5.34)，P=0.28,见图5〕。

图5 两组患者IST发生率比较的森林图

Figure 5 Forest plot for the comparison of incidence of IST between the two groups

2.3.5 TLR发生率 5篇文献[5-9]报道了两组患者TLR发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示：两组患者IST发生率比较，差异有统计学意义〔RR=0.16，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01〕；无论随访时间≤12个月或>12个月，SES组患者TLR发生率均低于BMS组〔RR=0.11，95%CI(0.04,0.29)，P<0.000 01；RR=0.18，95%CI(0.12，0.28)，P<0.000 01,见图6〕。

2.3.6 TVR发生率 5篇文献[5-9]报道了两组患者TVR发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示：两组患者TVR发生率比较，差异有统计学意义〔RR=0.28，95%CI(0.21，0.38)，P<0.000 01〕；无论随访时间≤12个月或>12个月，SES组患者TVR发生率均低于BMS组〔RR=0.25，95%CI(0.14,0.48)，P<0.000 1；RR=0.29，95%CI(0.21，0.41)，P<0.000 01,见图7〕。

图6 两组患者TLR发生率比较的森林图

Figure 6 Forest plot for the comparsion of incidence of TLR between the two groups

图7 两组患者TVR发生率比较的森林图

Figure Forest plot for the comparison of incidence of TVR between the two groups

2.4 发表偏倚 分别对关于MACEs发生率、全因死亡率、MI发生率、IST发生率、TLR发生率、TVR发生率的文献绘制漏斗图(见图8)。结果显示，MACEs发生率、全因死亡率、MI发生率、TLR发生率、TVR发生率相关文献的漏斗图均偏向一边，极不对称，提示存在一定程度的发表性偏倚；而IST发生率相关文献的漏斗图校对称，提示存在发表性偏倚的可能性较小。

3 讨论

CTO病变一直是冠心病患者PCI的难点问题，在血管造影术确诊的冠心病患者中，20%～40%的患者存在CTO病变，尤其常见于多支血管病变和左心室功能不全的患者，且CTO病变意味着二次血管重建术难度增大[10-11]。CTO病变患者血管完全及时开通取决于介入医生的治疗策略、手术技巧及器械，而术后患者支架内再狭窄、二次血运重建则与介入支架的选择关系密切。1977年Andreas Gruentzig完成第一例球囊血管成形术(percutsneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，在之后的10年内，由于所需器械设计的迅速发展和操作者经验的积累，PCTA应用范围逐渐扩大，如多支病变、左心室功能减退、特殊解剖学部位以及其他合并严重疾病[12]。但PTCA的两大主要并发症限制了其临床应用，首先是靶血管的突然闭塞，该并发症存在于5%～8%的患者中；其次是临床症状的反复进展，初次PTCA术后6～9个月15%～30%的患者出现靶血管节段再狭窄[13-14]。随后，研究人员在PTCA基础上进行了一系列改进，如冠状动脉斑块旋切术、经导管溶栓与机械性血栓切除术、远端栓子保护装置等，但均未取得革命性的进展。自1994年以来，球囊扩张后支架植入在美国获得广泛应用，由于其能减少患者的早期并发症和改善后期临床效果，因此PCI基本上取代了单纯的PTCA。与BMS相比，药物洗脱支架能进一步降低CTO病变患者术后支架内再狭窄发生率[15]。SES是第二代药物洗脱支架，其内含有雷帕霉素，并以钴钛合金为支架载体，内涂有依维莫司高分子聚合物，具有耐用、组织相容性良好的特点。雷帕霉素是一种天然抗生素和免疫抑制剂，其可促使G1期细胞生长抑制剂抑制在生长因子和细胞因子刺激下导致的细胞增生[16]。

注：○≤12 months ◇>12 months

图8 发表偏倚的漏斗图

Figure 8 Funnel plot for publication bias

本研究结果显示，在冠心病CTO病变患者的治疗中，BMS组和SES组的全因死亡率、MI发生率、IST发生率间无差异，SES组患者MACEs发生率、TLR发生率、TVR发生率均低于BMS组。Colmenarez等[17]在关于药物洗脱支架对CTO病变患者疗效的Meta分析中纳入14项研究，其中队列研究12项，RCT 2项，结果显示与BMS相比，SES能明显降低患者MACEs发生率，本研究结果与之一致；TVR发生率也明显降低，且能维持到随访36个月。Yang等[18]在药物洗脱支架对CTO病变患者疗效的Meta分析中纳入29项研究，其中队列研究24项，RCT 5项，结果显示药物洗脱支架组的再狭窄、MACEs发生率优于BMS组，但药物洗脱支架组随访至36个月时支架内血栓发生率高于BMS组。

本研究尚存在一定局限性。首先是纳入文献存在的偏倚，本研究纳入的研究全部为RCT，纳入的病例数较少；Colmenarez等[17]、Yang等[18]在其研究中将队列研究与RCT合并，扩大了样本量，本研究得出的结论与之相似；其次是纳入文献存在患者基线资料不完整，CTO病变患者的临床预后与其是否合并其他疾病有很大关系，如合并糖尿病、慢性肾衰竭患者冠状动脉病变更复杂，支架术后再狭窄发生率更高，临床预后更差；再者纳入各研究对MACEs、TVR、TLR的定义不尽相同，造成Meta分析结果存在偏倚；最后，纳入文献的阳性研究结果较多，存在一定发表偏倚。因此，需进一步收集更高质量的RCT研究、统一的患者入选标准和结局指标，得出更可靠的研究结论。

综上所述，基于现有文献证据，采用SES治疗的冠心病CTO病变患者MACEs发生率、TLR发生率、TVR发生率低于采用BMS治疗者，但全因死亡率、MI发生率、IST发生率间无差异，SES可作为临床治疗冠心病CTO病变患者的首选。

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(本文编辑：毛亚敏)

Meta-analysis on Clinical Effect in Treating Chronic Totally Occluded Lesion of Patients with Coronary Heart Disease between Sirolimus-eluting Stent and Bare-metal Stent

ZHONGHui，HUANGYu-yu.DepartmentofEmergency，BaojiCentralHospital，Baoji721008，China

Objective To evaluate the clinical effect in treating chronic totally occluded lesion of patients with coronary heart disease between sirolimus-eluting stent(SES)and bare-metal stent(BMS).Methods A research was carried on PubMed，Cochrane Central Register of Controlled Trials and CNKI by computer，to screen publicly published RCTs about clinical effect in treating chronic totally occluded lesion of patients with coronary heart disease between SES and BMS from 2000 to 2014，thereinto patients of SES group received SES，patients of BMS group received BMS.The involved literatures were strictly evaluated，and related data was extracted，RevMan 5.0 software was used to carry out the meta-analysis.Incidence of MACEs，all-cause mortality，incidence of myocardial infarction，incidence of intra-stent thrombosis(IST)，incidence of target lesion revascularization(TLR)and incidence of target vascular reconstruction(TVR)were compared between the two groups.Results A total of 5 RCTs were involved，including 1 001 patients(501 patients in SES group，500 patients in BMS group).Meta-analysis showed that，no statistically significant differences of all-cause mortality〔RR=1.55，95%CI(0.68，3.54)，P=0.30〕，incidence of myocardial infarction〔RR=0.63，95%CI(0.35，1.14)，P=0.13〕，incidence of IST〔RR=1.81，95%CI(0.61，5.34)，P=0.28〕between the two groups； incidence of MACEs〔RR=0.31,95%CI(0.23，0.42)，P<0.000 01〕，incidence of TLR〔RR=0.16，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01〕and incidence of TVR〔RR=0.28，95%CI(0.21，0.38)，P<0.000 01〕 of SES group were statistically significantly lower than those of BMS group.Conclusion Based on now available literature evidences，the incidence of MACEs，incidence of TLR and incidence of TVR of patients with coronary heart disease complicated with chronic totally occluded lesion that treated by SES are significantly lower than those patients treated by BMS，but all-cause mortality，incidence of myocardial infarction and incidence of IST showed no significant differences，SES can be served as the first choice on clinic.

Coronary disease；Coronary occlusion；Sirolimus；Drug-eluting stents；Bare-mental stent；Meta-analysis

广东省医学科研资助项目(B2011310)

721008陕西省宝鸡市中心医院急诊科(钟辉)；佛山市顺德区第一人民医院心血管内科(黄裕玉)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.001

2015-07-11；

2015-10-12)

【编者按】 Meta分析是一种基于文献资料的定量化综合评价多个同类独立研究结果的统计学方法，亦是循证医学合理配置资源和提高资源有效使用效率的有效工具。随着Meta分析方法在医学领域的广泛传播与应用，近年来Meta分析类研究越来越多，高质量的Meta分析会获得临床医生及学者的高度评价及认可，而一篇高质量的Meta分析需要注意很多方面。Meta分析的选题最好是具有争议性的问题，钟辉等基于不同临床研究中雷帕霉素洗脱支架和金属裸支架在慢性完全性闭塞(CTO)病变中的临床效果不一致，采用计算机检索了5项随机对照试验进行Meta分析，结果显示，与金属裸支架相比，雷帕霉素洗脱支架可降低冠心病CTO病变患者主要不良心血管事件发生率、靶病变血运重建发生率、靶血管血运重建发生率，但全因死亡率、心肌梗死发生率、支架内血运重建发生率间无差异，提示雷帕霉素洗脱支架可作为临床治疗冠心病CTO病变的首选。敬请关注！