静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎临床疗效的Meta分析

王秀玲，张 晔，宋 伟，蔡其明，徐 峰

·医学循证·

静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎临床疗效的Meta分析

王秀玲，张 晔，宋 伟，蔡其明，徐 峰

目的 评价静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎的临床疗效。方法 计算机检索中国知网(CNKI)、维普中文数据库(VIP)、中国生物医学全文数据库(CBM)和万方数据等数据库，筛选有关静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎的随机对照研究(RCT)，其中试验组患儿采用静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗，对照组患儿采用盐酸氨溴索注射液静脉滴注治疗。比较两组患儿临床疗效、咳嗽消失时间、气喘消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间及药物不良反应发生率。结果 最终共有11篇文献纳入Meta分析，共包含1 007例患儿。Meta分析结果显示，试验组患儿临床疗效优于对照组〔OR=3.60，95%CI(2.38，5.45)，P<0.000 01〕，咳嗽消失时间〔MD=-1.56，95%CI(-1.77，-1.35)，P<0.000 01〕、气喘消失时间〔MD=-0.89，95%CI(-1.28，-0.51)，P<0.000 01〕、肺部啰音消失时间〔MD=-1.31，95%CI(-1.51，-1.11)，P<0.000 01〕 和住院时间〔MD=-2.13，95%CI(-2.36，-1.91)，P<0.000 01〕短于对照组；两组患儿药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.09，95%CI(0.48，2.50)，P=0.83〕。结论 静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液能提高新生儿肺炎的临床疗效，缩短临床症状消失时间及住院时间，且不增加药物不良反应发生风险。

肺炎；婴儿，新生；氨溴索；输注，静脉内；雾化吸入；治疗结果；Meta分析

王秀玲，张晔，宋伟，等.静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎临床疗效的Meta分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(10)：6-10.[www.syxnf.net]

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盐酸氨溴索注射液具有促进黏液排出及分泌物溶解的作用，其可以促进呼吸道内黏稠分泌物的排出及减少黏液的滞留，进而改善呼吸状况，是治疗新生儿肺炎的常用药物之一。临床研究证实，静脉滴注和雾化吸入盐酸氨溴索注射液均有良好的临床疗效及较高的安全性，且两种途径给药的临床疗效相似[1-3]。近年来临床研究发现，静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液能提高新生儿肺炎的临床疗效，但考虑大多数临床研究样本量较小，临床疗效评价指标不统一等，因此说服力有限。本研究依据Cochrane系统评价原则，评价了静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎的临床疗效，以提供循证证据，供临床参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 (1)研究对象：经X线、肺部听诊等确诊为新生儿肺炎，均有咳嗽、气喘、肺部湿啰音等症状与体征；(2)研究类型：静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎的随机对照研究(RCT)，是否采用盲法不限，语种不限；(3)干预措施：所有患儿给予常规治疗，对照组给予盐酸氨溴索注射液7.5 mg/kg或2.5 mg/kg加入0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液静脉滴注，2次/d；试验组在对照组基础上联合盐酸氨溴索注射液5 mg或15 mg加入0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液配制成雾化液，雾化吸入，2次/d，15～20 min/次；(4)结局指标：临床疗效、咳嗽消失时间、气喘消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间和药物不良反应发生率。排除标准：(1)动物实验；(2)综述；(3)未公开发表的文献或学术会议征文；(4) 原始资料无法提取的文献；(5)重复发表文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、维普中文数据库(VIP)、中国生物医学全文数据库(CBM)和万方数据等数据库，检索时间均从建库至2015年5月，采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，检索词包括氨溴索、静脉滴注、雾化吸入、新生儿、肺炎。同时追溯纳入文献的参考文献。

1.3 文献质量评价方法 由两位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的方法学质量，如遇分歧则讨论解决或交由第三位评价者协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，内容包括：纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及发表时间等；研究设计类型及质量评价的关键要素；试验组与对照组患儿的基本情况，包括样本量、性别比、年龄等；干预措施，包括给药途径、剂量、疗程；结局指标等。纳入研究的方法学质量参照Cochrane系统评价员手册5.1.0针对RCT的随机方法、隐藏分组、盲法、失访及其处理进行评价。将研究质量分为3级。A级：低度偏倚，完全满足以上4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小；B级：中度偏倚，其中1条或1条以上的标准为部分满足，有发生偏倚的中度可能性；C级：高度偏倚，其中1条或1条以上的标准完全不满足，有发生偏倚的高度可能性。

1.4 统计学方法 采用Rev Man 5.2软件进行统计分析，计数资料采用比值比(OR)表示，计量资料采用均数差(MD)表示，区间估计采用95%CI表示。采用I2检验对纳入文献进行异质性检验，当P<0.10和I2>50%时，表示各文献间存在统计学异质性，应分析异质性来源，在排除明显临床异质性的情况下，采用随机效应模型；当P≥0.10和I2≤50%时，表示各文献间无统计学异质性或异质性较小，采用固定效应模型；采用漏斗图法分析潜在的发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果和质量评价 共检索到相关文献23篇，根据文献纳入及排除标准对文献进行筛选，最终共有11篇文献[4-14]进入Meta分析，均为中文文献。文献筛选流程见图1。共包含1 007例患儿，其中对照组495例，试验组512例。11篇文献均为RCT，对基线资料进行可比性分析，其中3篇文献提到随机对照分组方案，但未采用盲法、回访等。11篇文献间均衡性良好，质量评价结果5篇为B级，6篇为C级。纳入文献的基本信息及质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本信息及质量评价

注：①=临床疗效，②=咳嗽消失时间，③=气喘消失时间，④=肺部啰音消失时间，⑤=住院时间，⑥=药物不良反应发生率

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床疗效评价 9篇文献[4-11，14]报道了两组患儿临床疗效，各文献间无统计学异质性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患儿临床疗效高于对照组，差异有统计学意义〔OR=3.60，95%CI(2.38，5.45)，P<0.000 01，见图2〕。

图2 两组患儿临床疗效比较的森林图

Figure 2 Forest plot for comparison of clinical effect between the two groups

2.2.2 咳嗽消失时间评价 8篇文献[4-9，12-13]报道了两组患儿咳嗽消失时间，各文献间无统计学异质性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患儿咳嗽消失时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.56，95%CI(-1.77，-1.35)，P<0.000 01，见图3〕。

图3 两组患儿咳嗽消失时间比较的森林图

Figure 3 Forest plot for comparison of cough disappeared time between the two groups

2.2.3 气喘消失时间评价 7篇文献[4-7，9，12-13]报道了两组患儿气喘消失时间，各文献间存在统计学异质性(P=0.001，I2=73%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患儿气喘消失时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-0.89，95%CI(-1.28，-0.51)，P<0.000 01，见图4〕。

图4 两组患儿气喘消失时间比较的森林图

Figure 4 Forest plot for comparison of asthma disappeared time between the two groups

2.2.4 肺部啰音消失时间评价 8篇文献[4-9，12-13]报道了两组患儿肺部啰音消失时间，各文献间无统计学异质性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患儿肺部啰音消失时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.31，95%CI(-1.51，-1.11)，P<0.000 01，见图5〕。

图5 两组患儿肺部啰音消失时间比较的森林图

Figure 5 Forest plot for comparison of lung rale disappeared time between the two groups

2.2.5 住院时间评价 9篇文献[4-7，9-10，12-14]报道了两组患儿住院时间，各文献间无统计学异质性(P=0.47，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患儿住院时间短于对照组，差异有统计学意义〔MD=-2.13，95%CI(-2.36，-1.91)，P<0.000 01，见图6〕。

图6 两组患儿住院时间比较的森林图

2.2.6 安全性评价 4篇文献[6，10，11，13]报道了治疗期间药物不良反应发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患儿药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.09，95%CI(0.48，2.50)，P=0.83，见图7〕。

图7 两组患儿药物不良反应发生率比较的森林图

Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of adverse drug reactions between the two groups

2.3 发表偏倚 分别对新生儿肺炎临床疗效、咳嗽消失时间、气喘消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间及药物不良反应发生率的相关文献绘制漏斗图，结果显示，临床疗效、气喘消失时间、肺部啰音消失时间3项指标的漏斗图偏向一侧，提示存在发表偏移的可能性较大；而咳嗽消失时间、住院时间及药物不良反应发生率3项指标的漏斗图较对称，提示存在发表偏移的可能性较小(见图8)。

3 讨论

新生儿肺炎是新生儿时期最常见的感染性疾病，其发病率、病死率较高，常表现为呼吸急促、咳嗽、发热、面色发绀等，吸氧、平喘、抗感染治疗等是新生儿肺炎的常规治疗方法。新生儿存在吞咽困难，如强行口服药物可导致吸入性肺炎而使病情加重。雾化吸入给药使药物弥散成颗粒状，悬浮于空气中，吸入含有氨溴索颗粒的空气可以增加药物吸收的有效表面积，且可以毫无阻力地进入患儿的呼吸道内。但单纯雾化吸入给药剂量不易控制，同时由于新生儿机体组织器官发育尚不完善，长期给药易给患儿呼吸道造成损伤。静脉滴注能将氨溴索有效地输注到患儿体内，减少炎性递质的释放及痰液的分泌，促进肺泡表面活性物质的合成，从而提高治疗效果。静脉滴注具有起效快的特点[15]，但静脉滴注速度过快、滴注药物浓度过高及长期滴注易导致输液反应。因此，从理论上讲，静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎具有协同作用，可弥补各自给药过程中存在的不足。

图8 文献发表偏移的漏斗图

本研究采用Meta分析方法对国内有关静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎的临床疗效进行了定量合成分析，结果表明，静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎的临床疗效优于单独静脉滴注，咳嗽消失时间、气喘消失时间、肺部啰音消失时间及住院时间短于单独静脉滴注，提示两种给药途径联合治疗新生儿肺炎的临床疗效更优，且更经济。在安全性方面，静脉滴注联合雾化吸入盐酸氨溴索注射液治疗新生儿肺炎的药物不良反应发生率与单独静脉滴注无明显差异。

此外，本研究尚存在一定的局限性：(1)纳入文献的某些结局指标尚存在统计学异质性，如气喘消失时间，统计结果可能存在一定的偏倚，可能与不同临床医生对某一临床体征的愈后评判标准不统一有关；(2)纳入文献的质量不高，11篇文献均未采用盲法和院外随访等，不排除阴性研究结果的存在。因此，本研究结果尚需要收集更多大样本、长期随访的高质量临床研究予以证实。

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(本文编辑：谢武英)

Meta-analysis on Clinical Effect of Intravenous Drip Combined with Atomization Inhalation of Ambroxol Hydrochloride Injection in the Treatment of Neonatal Pneumonia

WANGXiu-ling，ZHANGYe，SONGWei，etal.DepartmentofPharmacy，CentralHospitalofFengxianDistrict，Shanghai201400，China

Objective To evaluate the clinical effect of intravenous drip combined with atomization inhalation of ambroxol hydrochloride injection in the treatment of neonatal pneumonia.Methods We searched CNKI，VIP，CBM and Wanfang data to find out RCTs about clinical effect of intravenous drip combined with atomization inhalation of ambroxol hydrochloride injection in treating neonatal pneumonia，thereinto，newborns of control group received intravenous drip of ambroxol hydrochloride injection，while newborn of test group received intravenous drip combined with atomization inhalation of ambroxol hydrochloride injection.Clinical effect，cough disappeared time，asthma disappeared time，lung rale disappeared time，hospital stays and incidence of adverse drug reactions were compared between the two groups.Results A total of 11 RCTs were involved into meta-analysis，including 1 007 newborns.Meta-analysis showed that，the clinical effect of test group was statistically significantly better than that of control group〔OR=3.60，95%CI(2.38，5.45)，P<0.000 01〕，cough disappeared time〔MD=-1.56，95%CI(-1.77，-1.35)，P<0.000 01〕，asthma disappeared time〔MD=-0.89，95%CI(-1.28，-0.51)，P<0.000 01〕，lung rale disappeared time〔MD=-1.31，95%CI(-1.51，-1.11)，P<0.000 01〕 and hospital stays〔MD=-2.13，95%CI(-2.36，-1.91)，P<0.000 01〕of test group were statistically significantly shorter than those of control group，while no statistically significant differences of incidence of adverse drug reactions was found between the two groups〔OR=1.09，95%CI(0.48，2.50)，P=0.83〕.Conclusion Intravenous drip combined with atomization inhalation of ambroxol hydrochloride injection can effectively improve the clinical effect in treating neonatal pneumonia，can shorten the clinical symptoms disappeared time and hospital stays without increasing the occurrence risk of adverse drug reactions.

Pneumonia；Infant，newborn；Ambroxol；Infusions，intravenous；Atomization inhalation；Treatment outcome；Meta-analysis

201400上海市奉贤区中心医院药剂科

徐峰，201400上海市奉贤区中心医院药剂科；E-mail：andrewfxu1998@gmail.com

R 563.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.002

2015-08-03；

2015-10-15)