多囊卵巢综合征与脂肪因子相关性的研究进展

付鑫，王蔼明

（1.内蒙古民族大学临床医学院，通辽市 028000；2.中国人民解放军海军总医院生殖中心，北京 100048）

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女最常见的内分泌及代谢性疾病之一，其发病率占育龄期妇女的6.5%～8.0%［1］，主要表现为月经周期紊乱及无排卵性不孕［2］。在确诊为PCOS 的患者中约有30%～60%为肥胖的女性，PCOS的肥胖表现为向心性（腹型）肥胖，甚至非肥胖的PCOS患者也表现为血管周围或腹部网膜脂肪分布增加。而PCOS患者的血脂异常、胰岛素抵抗、下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的异常都与脂肪因子有关。因此，在PCOS的发病机制中，脂肪相关因子越来越被受到人们关注。

在很长一段时间，人们仅认为脂肪是人体能量储存的“仓库”，能够在环境的刺激下储存或释放能量。而在20世纪80年代，美国的生物学家道格拉斯·科尔曼（Douglas Coleman）在通过对肥胖大鼠的研究，发现了一种抑制大鼠肥胖的基因—ob 基因，该基因的缺失可导致大鼠食欲旺盛，体重明显增加，导致病态肥胖，其产物称作瘦素（leptin），从此人们认识到脂肪组织不仅是一个能量储存场所，而且也是一个重要的内分泌组织。随后陆续发现了脂联素（adiponectin，APN）、网膜素（omentin）、内脂素（visfatin）、抵抗素（resistin）等脂肪细胞因子［3］，为PCOS发病机制开辟了新的研究方向。

一、瘦素（leptin）与PCOS

瘦素是由白色脂肪细胞分泌的16KDa的肽类激素。瘦素作为一种来自脂肪细胞的反馈信号，对中枢神经系统起作用，从而调节食物摄入量、能量平衡和脂肪储存，而瘦素作为一种足够营养储存的标志，在发动青春期的过程中以及维持生育能力方面亦起着重要作用［4］。血浆中瘦素水平通常与体重尤其是体内脂肪组织的变化呈正相关。卵巢作为一个不断变化的器官，受到HPG 轴的调控，而瘦素可能成为一种外周信号，且潜在地调节卵巢的排卵功能及性激素的分泌。在Clark等［5］实验中，通过控制体重的手段使得无排卵的肥胖女性排卵，并使妊娠率得到了改善。有研究［6］表明，瘦素可以直接作用于HPG 轴，调节促性腺释放激素（GnRH）和黄体生成素（LH）的分泌：在下丘脑中，瘦素通过刺激阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）神经元、β内啡呔，能够促进GnRH 神经元释放GnRH 来控制卵巢功能。瘦素也可直接作用于卵巢，通过干扰3’，5’环状磷酸腺苷酸（cAMP）的信号转导，抑制卵泡颗粒细胞类固醇激素的生成，进而导致妇女生育能力的下降。此外，瘦素还对卵泡膜细胞雄烯二酮的产生和颗粒细胞雄烯二酮芳香化均有抑制作用。Yin Jie等［7］使用不同浓度的瘦素来刺激黄素化卵巢颗粒细胞，发现肥胖型PCOS患者随着瘦素水平升高，其黄素化颗粒细胞表面的leptin长型受体就随之增加，从而增加颗粒细胞对瘦素的敏感性，这可能与肥胖型PCOS患者无排卵症状有关。

二、脂联素（APN）与PCOS

APN 是由白色脂肪组织分泌的一种30kDa的蛋白质，是脂肪细胞分泌量最大的脂肪因子，在外周循环中比胰岛素和瘦素高1 000 倍。APN 参与葡萄糖和脂肪酸的代谢，以及免疫反应。与其他脂肪因子不同的是，APN 的血清含量与肥胖成负相关，即随着体重的升高，APN 水平降低。而在APN 的表达减少的动物中，胰岛素抵抗则呈增加趋势，其机制在于APN 能够通过增加脂肪酸的氧化和抑制肝葡萄糖的产生来增强胰岛素的敏感性［8］。APN 是一个独立的生物因素，在PCOS 患者中血浆APN水平与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）有着明显的正相关，而与甘油三脂（TG）有着负相关，因此低APN 血症可能是PCOS的一个重要标志［9］。Radavelli-Bagatini等［10］对80例PCOS的患者进行临床周期观察以及实验室检查，通过常规聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RLFP）进行基因分布的分析，发现APN 基因单核苷酸多态性（SNP）的单体型增加了PCOS的发病风险。有研究［11］表明，在应用二甲双胍治疗PCOS 时，增强了APN 的活性及胰岛素的敏感性，对PCOS患者高雄激素血症有良好的控制效果。

三、网膜素（omentin）与PCOS

在胰岛素敏感性增加的人中，其内脏脂肪细胞分泌一种蛋白，叫做网膜素。正常人的网膜素的血清含量高于肥胖的人。此外，在研究中发现，女性网膜素血清含量高于男性。通过对稳态模型评估，发现网膜素与体重指数、腰围、瘦素以及胰岛素抵抗程度呈负相关，而与APN 和HDL 水平呈正相关，网膜素基因表达可减少肥胖的发生［12］。因此，网膜素的水平可以用来预测体内代谢的情况。在使用二甲双胍对已确诊PCOS的女性进行治疗时，观察其网膜素的水平，在使用二甲双胍治疗3个月后，血清网膜素含量明显增加［13］。在近期的研究［14-15］中，虽发现网膜素与肥胖、胰岛素抵抗有明显关系，但其参与PCOS的发病机制尚不十分明确。

四、内脂素（visfatin）与PCOS

内脂素是2005 年由日本科学家Fukuhara等［16］在腹部内脏脂肪组织中发现并分离得到的一种脂肪细胞因子，发现编码这种蛋白的mRNA 在内脏脂肪中的水平高于皮下脂肪，所以又称作内脏脂肪因子。体外实验的数据显示，内脂素能够刺激脂肪和肌肉细胞摄取葡萄糖，而在肝脏可抑制葡萄糖的释放。它具有胰岛素样作用能够结合并激活胰岛素受体，从而降低血浆葡萄糖水平，并且能促进脂肪组织的合成、分化和积聚［17］。过去许多科研人员试图寻找内脂素与肥胖之间的内在联系，但通过研究发现，内脂素与肥胖的相关性还不能完全确定［18-20］。但Chang 等［21］将 近 期 的 一 些 研 究 数 据 进行Meta分析，显示血浆内脂素的提升对于诊断肥胖、2型糖尿病、代谢综合征有着重要作用，在未来可能成为预测上述疾病的一个重要指征。有研究［22］报道，与对照组进行比较，PCOS 妇女其内脂素的基因表达，在外周循环以及腹网膜脂肪组织中的含量均有增加，但只有在网膜脂肪组织中的高表达才与体重指数和胰岛素抵抗有着密切相关性。

五、抵抗素（resistin）与PCOS

抵抗素是一种富含半胱氨酸的蛋白质，是一种含有94 个氨基酸的酸性多肽，由Steppan等［23］首先发现。抵抗素在脂肪组织中的巨噬细胞和间质细胞的表达水平要高于脂肪细胞［24］。抵抗素对脂肪细胞分化起到抑制作用，干扰胰岛素受体底物1的活性，使其极有可能与肥胖和糖尿病的发生有关［25］。在大鼠体内，抵抗素起初是由发育成熟的白色脂肪组织分泌的。现已证实，血液循环中的抵抗素含量随着饮食控制和肥胖基因的表达可增加，随着降糖药罗格列酮的使用而下降。对人类来说，血液循环中的抵抗素水平与肥胖程度和胰岛素抵抗的水平可能没有相关性。有学者对体外受精周期中的PCOS患者进行了研究，发现每个卵泡中的抵抗素的水平与雌激素、促性腺激素、胰岛素受体水平、受孕率、妊娠率都没有相关性。抵抗素的基因启动子亦与PCOS无相关性［3］。

六、总结

在PCOS 患者中，肥胖常呈高度表现，且为PCOS的一个相对独立的关键风险因素。脂肪组织可能通过脂肪细胞因子对下丘脑、卵巢发生作用，从而对代谢和生殖产生一系列影响（图1）。虽然大部分研究关于脂肪因子对PCOS的作用尚存较大争议，但其分泌失调对PCOS的病理过程确实起到了一定作用。在海军总医院生殖中心门诊，部分PCOS患者仅依靠控制体重，便能成功受孕，虽暂未进行数据统计，但可预示脂肪代谢紊乱在PCOS的发病过程中起到了一定作用。在大部分的实验中，都是测定血液循环中的脂肪因子，所以还不能确定所有脂肪因子都具有影响内分泌的作用，而且可能有部分脂肪因子通过自分泌和旁分泌的方式发生作用。我们目前对血液中的脂肪因子的观察，只是相关研究的非常有限的一部分，有关脂肪因子还未进行基因组学和蛋白组学鉴定。到目前为止，对脂肪细胞因子的认识还知之甚少，其研究还远远不够，这也给科研人员带来了新的更多的挑战，今后还需要更多的研究来更好地揭示脂肪细胞因子在PCOS的病理生理过程中所起的作用。进一步研究PCOS的发病原因，从而能够更好地预防和治疗PCOS疾患。

图1 脂肪因子在PCOS发生中的作用

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