内脂素与肥胖、2型糖尿病关系的研究进展

韩　辉　综述　高宏凯　审校



内脂素与肥胖、2型糖尿病关系的研究进展

韩辉1综述高宏凯2审校

1.221004，徐州医学院研究生院；2.100039北京，武警总医院普外科

【关键词】内脂素；肥胖；2型糖尿病

肥胖的特点在于脂肪组织过多的积累，脂肪细胞增生且肥大[1]。脂肪组织是一种活跃的代谢组织，分泌多种代谢相关的脂肪因子，这些因子包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α及内脂素等，它们在胰岛素抵抗、脂肪酸氧化、炎性反应等方面发挥重要作用[2]。内脂素是新近被发现的一个脂肪因子，也被称为前细胞集落刺激因子(PBEF)和烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)，在内脏脂肪组织高表达，具有类胰岛素作用，主要通过结合到不同胰岛素结合位点的胰岛素受体上，激活下游信号通路产生效应，同时还可以促进脂肪细胞分化[3]，与肥胖和2型糖尿病的发生、发展存在一定联系，是治疗2型糖尿病的潜在分子靶点，已成为近年来研究热点。笔者就内脂素与肥胖、2型糖尿病关系的研究进展做一综述。

1内脂素被发现及其生物学特性

内脂素的编码基因最初在1994年由Samal等[4]在外周血淋巴细胞cDNA文库中分离得到，该基因编码细胞因子PBEF。PBEF表达于淋巴细胞和外周血，并且具有促进淋巴细胞成熟和抑制中心粒细胞凋亡作用。2005年，内脂素被Fukuhara 等[3]日本科学家作为脂肪细胞因子发现并命名，经基因序列对比发现它的cDNA 片段与 PBEF相同。内脂素同时是细胞内蛋白Nampt的细胞外形式，是NAD(烟酸胺腺嘌呤二核苷酸)生物合成的限速酶，与人类的糖脂代谢有密切联系[5]。内脂素是一个分子量为52 ku的蛋白，它的PBEF基因位于第7号染色体，其起始序列上没有信号序列[6]。

内脂素最初发现表达于外周血白细胞，之后发现于内脏脂肪组织中高表达。主要通过非经典途径分泌并发挥作用，其表达调节受多种因素影响。Kralisch等[7]在体外3T3-L1脂肪细胞中利用多种已知可以改变胰岛素敏感性的激素，来观察它们对于内脂素表达的影响。发现TNF-α、生长激素和异丙肾上腺素刺激后内脂素表达下调，地塞米松刺激后上调，而胰岛素刺激并不影响内脂素的表达。Mayi等[8]在脂肪组织巨噬细胞中使用PPAR-r激动剂，观察到内脂素表达和分泌增加。Asadi等[9]发现，2型糖尿病大鼠脂肪组织中内脂素基因表达水平增高，使用白藜芦醇改善胰岛素敏感性后可以使其表达下调。

2内脂素的主要生理作用

2.1类胰岛素作用内脂素因其类胰岛素作用而与糖代谢关系密切，该生理作用在2005年由Fukuhara等[3]首次发现，他们将重组内脂素注入C57BL/6J小鼠体内，30 min内血浆葡萄糖水平显著降低，且呈剂量依赖性。之后的动物实验(KKAy小鼠)中也有同样的结果。鉴于Visfatin -/-缺陷小鼠胚胎早期即死亡, 作者在Visfatin+/-杂合缺陷型小鼠上做了进一步研究，发现两者胰岛素水平相似无差异，相较于野生型小鼠，杂合小鼠的内脂素水平下降了33%，且无论在空腹还是喂养条件下都有较高的血糖值。而在细胞实验中，内脂素可以促进脂肪及骨骼肌细胞摄取葡萄糖，减少肝细胞合成血糖。

此外，内脂素分子可和胰岛素受体结合，但位点不同于胰岛素，并使胰岛素受体底物磷酸化，激活PI3K/Akt信号转导通路使外周组织产生活性。Xie等[10]在使用内脂素刺激成骨细胞后，发现其能诱导IRS1、IRS2磷酸化并且促进葡萄糖摄取、1型胶原生成和增殖，这些作用与胰岛素类似，而胰岛素特异性抑制剂可以阻碍该作用，这进一步证实了内脂素的类胰岛素作用。

2.2NAD合成系统关键酶作用NAD及其衍生物是细胞内氧化还原反应中的重要辅酶，当细胞内的NAD池被耗尽时，NAD补救途径是非常必要的。内脂素具有Nampt酶活性，可以催化哺乳动物细胞NAD补救合成途径的限速步骤，从而参与多种细胞过程的调控。Revollo等[11]发现，Visfatin+/-杂合子小鼠在NMN/NAD生物合成及胰岛素分泌方面存在缺陷，而在补充足够NMN后可以得到纠正，表明细胞外形式的Nampt，即内脂素介导的NAD合成可能对维持正常胰腺β细胞功能具有重要作用。

2.3炎性反应免疫调节功能内脂素的另外一个功能是促进炎性反应和免疫调节过程。Moschen等[12]发现，在CD14+单核细胞中，内脂素诱导IL-1β、TNF-α和IL-6α生成，还可以增强共刺激分子CD54、CD40、CD80表达。此外，在针对炎性反应性肠疾病患者的临床试验中，观察到内脂素水平升高，与健康对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者结肠组织中mRNA的表达显著增加。

3内脂素与肥胖

肥胖是一种代谢相关疾病，已对公众健康带来巨大的危害。多项研究显示，肥胖患者内脂素表达增加。Kolsgaard等[13]发现，超重及肥胖儿童中血清内脂素水平增加，但只出现在男性患儿中。Catlan等[14]发现病态肥胖患者体内血清内脂素浓度及表达水平显著增高。Takesen等[15]在肥胖及正常青少年中分析比较了内脂素与肥胖及糖代谢的关系，发现肥胖儿内脂素水平高于正常对照组，而相关分析显示肥胖组中内脂素与BMI、腰臀比、胆固醇及低密度脂蛋白无相关性。Jian等[16]发现，相较于非肥胖和超重个体，肥胖患者的血清内脂素浓度降低，并且在男性患者中与BMI存在负相关。

此外，近年来研究表明，肥胖及其相关代谢疾病与慢性低度炎性反应相关，内脂素作为促炎因子与其发病存在一定联系。Li等[17]在一项肥胖患儿的研究中发现，其内脂素、hs-CRP、IL-6水平显著高于正常体重儿童，并且无性别差异，相关分析显示内脂素与BMI、IL-6存在相关性，但只在男性儿童中。

对于内脂素与内脏及皮下脂肪的关系尚有一些不同的观点。Berndt等[18]在一个涉及189例人群的研究中发现，血清内脂素浓度与BMI、体脂百分数及内脏脂肪组织中mRNA的表达呈正相关。然而一些学者的研究结果却对此提出了质疑。Pagano等[19]选择39例肥胖和30例偏瘦患者，研究皮下脂肪组织中内脂素mRNA的表达及血清内脂素水平的情况，发现肥胖患者中，内脂素水平与BMI呈负相关。此外，无论偏瘦还是肥胖患者，内脂素水平与腰围、脂肪质量、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR和年龄未发现相关性，而与皮下脂肪组织中mRNA表达密切相关。

4内脂素与2型糖尿病

4.1T2DM患者内脂素表达水平Chen等[20]比较T2DM患者与健康对照者内脂素水平时，发现糖尿病组患者血清内脂素水平显著升高，并且和T2DM之间存在明显相关性，即使排除性别、年龄、BMI、腰臀比、血压等影响糖代谢的因素后，这种相关性依然存在，而这种相关性可能与T2DM患者中内脂素信号传导受损有关。此外，简单回归分析发现，血浆内脂素浓度与HOMA-IR显著相关，但在多元回归分析后此相关性消失。该作者认为升高的内脂素水平可能与内脂素信号传导受损或者生物合成下调有关，又或者是对高血糖及高胰岛素血症的一种代偿反应。近年来的一系列研究也支持上述现象。E1-mesallamy等[21]发现，与健康对照人群相比，埃及肥胖和非肥胖T2DM人群的血清内脂素水平显著增加。Uslu等[22]发现，T2DM患者中内脂素水平增高，而且与肥胖(BMI)及胰岛素抵抗(HOMA-IR)存在相关性。Ahmed等[23]比较了健康对照组、T2DM及T2DM伴代谢综合征三组患者的内脂素水平，发现内脂素随着糖代谢异常程度在三组中逐渐增加。Lee等[24]观察到肥胖与2型糖尿病患者内脂素水平增高，而在进行规律锻炼12周后伴随着肥胖及血糖改善，内脂素表达水平降低。但也有学者发现T2DM患者血清内脂素水平较健康人群降低[25]。

4.2内脂素与胰岛素抵抗关系目前关于内脂素与胰岛素抵抗是否存在相关性，尚有争议。Nourbakhsh等[26]发现42例肥胖患者中内脂素水平增高，并且与空腹血糖、胰岛素及胰岛素抵抗(HOMA-IR)存在正相关性。Dogru等[27]检测了22例未治疗的糖尿病患者，18例糖耐量受损患者，以及44例正常糖耐量对照组患者的内脂素水平，结果显示糖尿病患者的内脂素水平高于对照组，但其与BMI、血压、高敏C反应蛋白、胰岛素、血糖、血脂及HOMA-IR并无相关性。

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(2015-12-07收稿2016-03-20修回)

(责任编辑尤伟杰)

作者简介：韩辉，硕士研究生。 通讯作者：高宏凯，E-mail:wjgaohk@163.com

【中国图书分类号】R587.1