胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4对原发性肺癌的诊断价值

李芳芳，路 尧，张国俊

(郑州大学第一附属医院呼吸科，河南 郑州450052)

胸腔积液是一种常见的临床征象，近20%的胸腔积液源于恶性肿瘤，而其中50%都是原发性肺癌［1］，10% ～50%的肺癌患者都以胸腔积液为首发症状入院［2］。细胞学确诊恶性胸腔积液是最常用的方法，尽管反复的胸腔穿刺检查增加了诊断的阳性率，目前也只有50% ～70%［3］;胸膜活检进一步增加了诊断率，然而其阳性率只有7% ～13%［4］;胸腔镜检查诊断恶性胸腔积液的阳性率达90%，但是这种方法对设施要求高且基本情况较差的患者不能耐受;因此，仍有相当多的病例难以明确病因［5］。在此基础上，肿瘤标志物越来越受到重视和应用，其重要性已被认可，现检测原发性肺癌并胸腔积液患者和良性胸腔积液患者胸水中糖链抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖链抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、细胞角蛋白19 片段(cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1)和糖链抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)，以探讨这些标志物在原发性肺癌并胸腔积液的诊断和鉴别诊断中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取郑州大学第一附属医院2011年9月至2013年3月入院患者154 例，分为恶性胸腔积液组、良性胸腔积液组;其中90 例原发性肺癌并胸腔积液患者，年龄41 ～83 岁，平均(65.0 ±8.9)岁;男48例，女42 例;均经组织病理学确诊，其中腺癌54 例，鳞癌12 例，小细胞肺癌24 例;64 例良性胸腔积液患者，年龄27 ～80 岁，平均(54.0 ±5.6)岁;男44 例，女20例;其中类肺炎性胸腔积液32 例，结核性胸膜炎32例，全部为渗出液。

1.2 诊断标准 恶性胸腔积液组诊断标准:细胞学检查或活检发现癌细胞则被认定为恶性胸腔积液，只采用原发性肺癌患者的标本，去除其他部位恶性肿瘤的标本。良性胸腔积液组包括类肺炎性胸腔积液及结核性胸腔积液。类肺炎性胸腔积液诊断依据有:1)胸水细菌培养发现致病菌;2)急性发热、咳痰或脓性痰、胸痛、肺部炎性浸润灶，白细胞总数和(或)中性粒细胞升高、抗生素治疗有效。结核性胸膜炎的诊断必须满足以下条件之一:1)胸水或活检中发现抗酸杆菌;2)胸膜活检发现干酪样肉芽肿;3)有一般结核性胸膜炎的影像和临床表现，并且抗结核治疗有效;4)胸水ADA ＞40 u·L-1且抗结核治疗有效;5)痰病原学检查发现抗酸杆菌，且抗结核治疗有效。

1.3 研究方法 在治疗前收集胸水标本，室温放置30 min 后，以1 800 r·min-1的速度离心分离标本，获得上清液，置于-80 ℃。采用电化学免疫荧光发光法双盲检测，用德国Roche 公司的1010 型全自动电化学免疫荧光分析仪及其提供的配套试剂盒，按说明书操作，以试剂盒所提供标准为准，正常值为CA125 0.01～35 u·mL-1，CA199 0. 01 ～37 u·mL-1，CEA 0 ～5 μg·L-1，NSE 0 ～25μg·L-1，CYFRA21-1 0.1 ～3.3 μg·L-1，CA72-4 0 ～6.9 u·mL-1，测得值超出正常值为阳性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行统计分析，定量资料以±s 表示，组间分析采用t 检验，定性资料的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 胸水肿瘤标志物水平 恶性胸腔积液组胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 和CA72-4 的水平均高于良性胸腔积液组(P ＜0.05)。见表1。

2.2 肿瘤标志物检测结果 单项检测胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 和CA72-4 诊断肺癌的敏感 性 分 别 为95. 6%、20. 0%、60. 0%、48. 9%、93.3%和51. 1%。CEA、CA199 特异性最高，CA125特异性最低。若采用联合检测法，其中以CEA +NSE+CYFRA21-1 最优，可提高检测的敏感性至98.9%，阴性预测值均至96.6%，且准确性提高至76.0%。见表2。

表2 胸水中6 项肿瘤标志物的诊断价值 %

2.3 不同类型肺癌中肿瘤标志物敏感性 本组6 种肿瘤标志物在不同病理类型原发性肺癌中的敏感性:腺癌、鳞癌、小细胞肺癌敏感性相对较高者分别为CEA、CYFRA21-1 和NSE。见表3。

表3 胸水肿瘤标志物在肺癌不同组织类型中的敏感性 %

3 讨论

在胸水检查中，细胞学检查因其微创及易操作性而占据重要地位，然而临床上经常遇见高度疑似恶性胸腔积液患者反复检查胸水未发现癌细胞，胸膜活检稍稍增加了检查阳性率，有创检查如胸腔镜及开胸探查也可作为诊断方法。越来越多的肿瘤标志物因其微创性、易于检测而逐渐应用于临床，胸水肿瘤标志物也作为一种诊断方法来鉴别良、恶性胸腔积液［6］。

一些胸部恶性肿瘤本身刺激机体产生肿瘤标志物，加上癌细胞本身在胸膜腔中合成、增殖、分泌、释放肿瘤标志物至胸膜腔中，而胸膜腔中的胸水与血循环相通量少，不易进入血循环被肝脏灭活，因而胸水中的肿瘤标志物浓度远高于血清中肿瘤标志物［7］，因此对胸水肿瘤标志物进行检测有助于早期发现及诊断。

CA125、CA199 最初用于卵巢癌、消化道肿瘤检测，后发现在肺癌的血清中也有较高的阳性率［8］。本组研究表明:胸水CA125、CA199 在恶性胸腔积液组中水平明显高于良性胸腔积液组(P ＜0.05)，CA125 鉴别良、恶性胸腔积液的敏感性极高(95.6%)，但特异性较差(9.4%)，而CA199 诊断特异性高(100.0%)，对鉴别诊断有一定意义，但其敏感性较低(20.0%)，因此不宜作为高度怀疑恶性胸腔积液的首选检测指标，与文献［9-10］报道一致。在肺癌的不同病理分型中，CA125 的敏感性均较高，多个文献中对此报道不一致，对此的解释也不同。在本研究中，我们认为标本中其水平较高是其本身敏感性高还是由于此次检测试剂盒的问题，还有待进一步研究。鉴于大部分文献报道，CA125 在肺癌的诊断中虽然敏感性较高，但特异性较低，在不同的病理分型中相近，与本研究结果相似，故在最终结论中将其排除。对于CA72-4 在肺癌诊断中的价值鲜有报道，在恶性胸腔积液组中胸水CA72-4的水平显著高于良性胸腔积液组，且其诊断准确性可达61.0%，提示CA72-4 可作为肺癌诊断和鉴别诊断的可靠指标。

CEA 是最具有代表性的肿瘤标志物，本研究表明其胸水中的水平，恶性胸腔积液组高于良性胸腔积液组(P ＜0. 05)。其敏感性和特异性分别为60. 0%、96.9%，准确性为最高的75.3%，是目前应用价值最大的肿瘤标志物［11］。CEA 在肺腺癌内敏感性最高，对肺腺癌的诊断有重要意义，与文献［12］报道一致。NSE作为小细胞肺癌的肿瘤标志物，具有较高特异性和敏感性。CYFRA21-1 是细胞角蛋白19 的一个可溶性片断，在肺鳞癌中的敏感性最高，被认为是目前检测肺鳞癌的最佳肿瘤标志物［13］。本研究结果显示，CYFRA21-1 在胸水中的水平，恶性胸腔积液组明显高于良性胸腔积液组，在肺癌的鉴别诊断中有很高的敏感性和特异性，诊断价值较大，且在肺鳞癌中CYFRA21-1 的敏感性最高，与文献［14-15］报道相似。

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