胃癌患者CEA与Ki-67的表达及意义

李青茵，赵瑞华，张伟杰，宗 红

(郑州大学第一附属医院肿瘤内科，河南 郑州450052)

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，据WHO 统计，胃癌已成为我国发病率与死亡率仅次于肺癌的恶性肿瘤，而且每年发病率与死亡率都在上升，对人民的生命和健康造成极大威胁。胃癌根治术为现在惟一可以治愈胃癌的方法，但术后复发依旧很常见，有文献［1］报道胃癌术后复发率高达50% ～70%，5 a 生存率仅为20% ～50%。根据美国外科学会和癌症协会的报道，晚期胃癌患者的5 a 生存率仅为7%［2］。目前没有合适的预测复发风险的指标。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一种非特异性的肿瘤标志物，Ki-67 抗原是与增殖细胞相关的核抗原，目前对两者的研究很多，但对两者之间关联性的研究甚少，且鲜有研究联合分析上述2 种指标在胃癌中的意义。本文回顾性分析胃癌患者术前血清CEA 水平与术后肿瘤组织Ki-67 之间的关系及与患者临床病理特征和预后的关系。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集郑州大学第一附属医院2011年1月至2013年5月确诊的临床病理资料完整的胃癌患者110 例。患者均是首次确诊胃癌，确诊前均未行放化疗等抗肿瘤相关治疗。其中男69 例，女41 例;＜60 岁者62 例，≥60 岁者48 例，中位年龄55 岁。组织类型分为:高分化腺癌15 例，中分化腺癌23 例，低分化腺癌51 例，黏液腺癌及印戒细胞癌21 例。肿瘤组织浸润深度:黏膜至黏膜下层(T1)13 例，固有肌层～浆膜外(T2～4)97 例。局部淋巴结转移者64 例，无局部淋巴转移者46 例。根据2009年UIAC 分期方法:I期16 例，Ⅱ、Ⅲ期80 例，Ⅳ期14 例。对行胃癌根治术的96 例患者进行随访，截至2013年5月1日共获得符合条件的57 例术后复发病例资料。中位复发时间为12 个月，最长时间为27 个月，最短时间为5个月。

1.2 方法 回顾性分析上述确诊的110 例胃癌患者的临床病理资料，并进行随访。患者均在我院接受常规治疗，早期患者行胃癌根治术，不能手术的晚期患者给予常规顺铂、多西他赛、氟尿嘧啶类药物化疗。我院肿瘤实验室采用电化学发光法检测血清CEA 水平(行胃癌根治术的患者为术前测得的数据)，血清CEA 水平超过正常参考值(0 ～5 μg·L-1)上限为阳性。本院病理科对胃癌患者手术切除和(或)胃镜获得的组织常规行免疫组化染色，检测Ki-67 蛋白的表达。 ＞10%肿瘤细胞核染色被认为是Ki-67 阳性，≤10%肿瘤细胞核染色则视为Ki-67 阴性。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0 对数据进行处理。术前血清CEA 水平和肿瘤组织Ki-67 阳性率以及与临床病理特征的关系采用χ2检验或Fisher 确切概率法，两者在胃癌组织中的相关性采用Spearman 等级资料相关分析;应用Kaplan-Meier 法计算CEA 和Ki-67与患者术后复发时间的关系，并用Log rank 检验进行比较。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 血清CEA 水平和肿瘤组织中Ki-67 的表达及与临床病理特征的关系 血清CEA 阳性率为37.27%(41/110)，Ki-67 阳性率为75. 45% (83/110)。血清CEA 水平与胃癌浸润深度、淋巴结转移及TNM 分期关系密切(P ＜0.05)，浸润至肌层以上、淋巴结阳性、TNM 分期越高其阳性率越高，而与患者的年龄、性别无关(P ＞0.05)。肿瘤组织Ki-67 表达与胃癌浸润深度关系密切(P ＜0.05)，随着浸润深度增加，Ki-67 阳性率增高;而与患者的年龄、性别、淋巴结转移与否和TNM 分期无关(P ＞0.05)。见表1。

2.2 CEA 和Ki-67 的相关性 血清CEA 与肿瘤组织Ki-67 呈正相关性(r=0.27，P ＜0.05)。见表2。

2.3 血清CEA 和肿瘤组织Ki-67 联合检测与胃癌患者临床病理特征的关系 不同胃癌组织浸润深度、淋巴结转移和TNM 分期之间血清CEA 和肿瘤组织Ki-67 阳性率比较差异均有统计学意义(P ＜0.05)，随着胃癌淋巴结转移、TNM 分期递增CEA 和Ki-67 双阳性率逐渐增高。见表3。

2.4 术前血清CEA 水平和术后肿瘤组织Ki-67 表达与胃癌患者术后复发时间的关系 分别对57 例术后复发病例资料的术前血清CEA 水平和术后肿瘤组织Ki-67 表达阳性和阴性病例进行生存分析，结果显示:术前血清CEA 阳性和阴性组患者的术后复发时间差异有统计学意义(χ2=6.616，P =0.010)(图1)，Ki-67阳性和阴性组患者的术后生存时间差异有统计学意义(χ2=10.632，P=0.001)(图2)，两者阳性组患者的复发时间均短于阴性组。通过以上复发时间的统计分析可以看出两者的阳性组均比阴性组复发风险增大，可以推测血清CEA 与肿瘤组织Ki-67 双阳性与非双阳性的患者同样存在差异，即两者双阳性组患者复发风险明显要高。为验证上述推断，进行生存分析，发现两者均阳性的患者术后复发风险明显高于非双阳性患者(χ2=9.093，P=0.003)(图3)。应用同样的方法进一步分析两者双阳性组与单一阳性组的术后复发时间，发现两者双阳性组的患者术后复发风险明显高于单一阳性组(χ2=5.612，P=0.018)(图4)。

表1 血清CEA 水平和肿瘤组织Ki-67 表达与临床病理特征的关系

表3 不同临床病理特征患者血清CEA 与肿瘤组织Ki-67 双阳性的情况

图1 血清CEA阳性组和阴性组术后复发时间曲线

图2 肿瘤组织Ki-67阳性组和阴性组术后复发时间曲线

图3 血清CEA 与肿瘤组织Ki-67双阳性组与非双阳性组患者的术后复发时间曲线

图4 血清CEA 与肿瘤组织Ki-67双阳性组与单一阳性组患者的术后复发时间曲线

3 讨论

尽管近年来胃癌的诊断、治疗手段有了很大的进步，但总体上胃癌患者的预后仍然较差，总体5 a 生存率为20%左右，有远处转移的患者5 a 生存率低于5%。另外，胃癌是一种异质性疾病，不同患者对治疗的反应及预后存在显著差异。因此提高胃癌患者生存率的关键在于制定合理有效的个体化治疗方案，在治疗前对每例患者的预后及对治疗的反应进行评估。目前评估胃癌患者的预后仍主要依靠肿瘤的分期、分级、组织学类型、分化程度及浸润深度等因素。但迄今为止，仍然缺乏特异的判断胃癌预后的指标以供临床上对胃癌患者预后进行预测和制定进一步的治疗方案。因此，需要进一步研究筛选可以预测胃癌患者预后的可靠指标。

CEA 是一种多糖蛋白复合物，属于非器官特异性肿瘤相关抗原，为常见的胃及结直肠癌的肿瘤标志物。目前在临床上主要用于消化道肿瘤患者的预后判断和疗效观察以及术后复发和转移的监测［3］。研究［4］表明，CEA 水平增高与胃癌复发转移密切相关，其水平随胃癌临床分期的上升而升高。Li 等［5］通过对84 例胃癌患者进行Logistic 回归分析发现，CEA 与胃癌术后复发密切相关，且高水平CEA 患者预后差。Kim等［6］通过对胃癌患者的术后随访发现血清CEA 可以监测胃癌术后早期复发。我们同样发现血清CEA 水平与胃癌浸润深度、淋巴结转移及TNM 分期有关，并且血清CEA 阳性患者较阴性患者的生存期显著缩短。提示血清CEA 可以作为预测胃癌患者预后的重要指标。但在临床上，血清CEA 检测的特异性不强，灵敏度不高，单独检测血清CEA 尚不能准确判断胃癌患者的预后。

Ki-67 是一种增殖细胞相关的核抗原，存在于G1后期以及S、G2、M 期的所有细胞周期阶段，是目前较肯定的核增殖标志基因，由于其半衰期短，有丝分裂结束后迅速裂解，现被认为是一种判断细胞凋亡和增殖的有价值的标志物，与肿瘤复发、转移和预后有密切的关系。有研究［7］认为在肿瘤组织中Ki-67 表达越高，表明肿瘤细胞增殖越活跃提示肿瘤生长越快。近年来有许多关于Ki-67 表达与胃癌相关性的研究，但结论并不完全一致。一些研究［8］表明Ki-67 与胃癌的分化程度、肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移明显相关，是一种有意义的预后指标。但也有研究［9］认为，Ki-67表达仅与淋巴结转移有关，而与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、浸润深度、远处转移及临床分期无关。另外，Ki-67 表达水平与胃癌患者术后无复发生存及总生存的关系国内外均较少见报道，其意见也尚不统一。Oshima 等［10］对70 例胃癌进行Ki-67 的检测，发现Ki-67 表达与胃癌预后无关。但一些研究［11］发现Ki-67高表达的胃癌患者生存率较低。本研究结果提示，Ki-67 表达与胃癌浸润深度密切关系，而与患者的年龄、性别、淋巴结转移与否和TNM 分期无关;Ki-67 阳性患者较阴性患者的生存期显著缩短。提示Ki-67 或许可成为胃癌患者的一种预后指标。

目前尚没有关于血清CEA 与肿瘤组织Ki-67 是否相关以及联合检测2 种指标对胃癌预后预测价值的研究。本研究通过对胃癌患者血清CEA 和肿瘤组织Ki-67 的临床检测结果进一步分析发现:血清CEA 水平和肿瘤组织Ki-67 表达呈正相关性;血清CEA 和肿瘤组织Ki-67 双阳性与否与胃癌浸润深度、淋巴结转移及TNM 分期有关，浸润至肌层以上、淋巴结阳性、TNM 分期越高其双阳性率越高，且两者双阳性患者的复发风险显著增高。两者联合检测更有利于判断胃癌患者的预后，对临床治疗有一定指导意义。

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