替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的临床观察

仲立新，张 莉，贺利民

(南阳市第一人民医院肿瘤科，河南 南阳473010)

结直肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，并且其发病率有逐年增加的趋势，同时，其发病年龄趋向老龄化［1］。结直肠癌的早期症状不明显，约有60% ～70%的结直肠癌患者发现时已是中晚期，化疗是其主要治疗手段，但是许多化疗方案因较明显的毒副反应而影响患者的治疗。替吉奥胶囊是以替加氟为主体，并联合吉美嘧啶及奥替拉西钾的复方口服胶囊制剂，已有多项临床研究［2-3］表明其疗效优于替加氟、优福定和5 -氟尿嘧啶，而毒副反应明显轻于上述药物，作者通过替吉奥胶囊联合奥沙利铂与FOLFOX4 方案治疗晚期及复发的结直肠癌患者的临床疗效及毒副反应方面的对比，评价替吉奥胶囊联合奥沙利铂化疗对于治疗晚期结直肠癌的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入自2010年10月至2011年10月我科收治的46 例晚期结直肠癌患者，男31 例，女15 例;年龄31 ～75 岁，中位年龄55 岁。所有病例均经病理学确诊，其中结肠癌25 例，直肠癌21 例。原发灶不能切除10 例，腹腔转移12 例，肝转移19 例，肺转移3 例，骨转移4 例，软组织转移1 例。初治12 例，复治34 例。治疗前常规行肝、肾、凝血功能，血常规，上腹部CT 平扫和增强检查。所有患者均符合以下标准:1)有病理组织学诊断;2)有明确的客观可评价指标，可经CT 或MRI 检测病灶大小;3)Karnofsky 评分＞60 分，预计生存期≥3 个月;4)6 个月内未接受放化疗;5)4 周内未接受过大手术;6)没有其他原发肿瘤。46 例共分2 组，观察组24 例，对照组22 例，2 组患者的一般资料具有可比性(P ＞0.05)。

1.2 治疗方法 观察组:替吉奥胶囊每天80 mg·m-2，分2 次，餐后口服，d1～14;奥沙利铂130 mg·m-2，静脉滴注3 h，d1，28 d 为1 周期，至少完成2周期。对照组(FOLFOX4 方案):奥沙利铂85 mg·m-2，静脉滴注2 h，d1;亚叶酸钙200 mg·m-1，静脉滴注2 h，d1，2;5 -氟尿嘧啶400 mg·m-2于亚叶酸钙滴完后静脉滴注，随后用5 - 氟尿嘧啶600 mg·m-2自微量化疗泵持续泵入44 h，28 d 为1 周期，至少完成2 周期。定期复查血常规，肝、肾功能。化疗期间均予托烷司琼、苯海拉明、甲氧氯普胺止吐，还原型谷胱甘肽护肝治疗，甲钴胺针肌肉注射预防及治疗奥沙利铂的神经毒性，需要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素或促血小板生成素等治疗骨髓抑制。

1.3 疗效和毒副反应评价 化疗开始前均进行体检及血常规、血生化、尿常规、大便常规及常规心电图检查。所有可测量病灶均有化疗前的基线测量，以后每化疗2 周期进行影像学检查测量。疗效按RECIST 1.1标准分为以下4 种:完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、病情稳定(stable disease，SD)和病情进展(progressive disease，PD)，以CR+PR 统计有效率。用药少于2 周期者不予评价疗效，仅评价毒副反应。CR 或SD 者4 周后复查影像学检查。随访时间从化疗结束到死亡、失访或随访结束。疾病进展时间为本方案化疗开始起至出现疾病进展的时间。中位生存时间为治疗开始至死亡的时间。毒副反应按WHO 标准分为0 ～Ⅳ度。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行统计分析，2组有效率和毒副反应发生率比较分析用χ2检验，各组生存分析应用Kaplan-Meier 法，比较采用Log rank 检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 疗效评价 2 组46 例均可评价疗效。观察组CR 1 例，PR 12 例，SD 5 例，PD 7 例，有效率54.17%;对照组CR 2 例，PR 10 例，稳定SD 6 例，PD 4 例，有效率为54.55%。2 组有效率比较差异无统计学意义(P=0.725)。2 组中位疾病进展时间分别为5.3 个月和5.6 个月，差异无统计学意义(P =0.429);中位生存期分别为11.2 个月和10.6 个月，差异无统计学意义(P=0.895)。

2.2 毒副反应 2 组均有不同程度的恶心呕吐、骨髓抑制、周围神经损伤等毒副反应，观察组毒副反应发生率稍低于对照组，但差异均无统计学意义(P 均＞0.05)。2 组均无治疗相关性死亡。见表1。

表1 2 组毒副反应比较 n(%)

3 讨论

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在欧美发达国家其发病率居恶性肿瘤的第3 位，在我国结直肠癌发病率已占全部胃肠道肿瘤的第2 位［4］。尽管约70% ～80%的患者在确诊时可进行根治性手术治疗，但预后不佳，5 a 生存率只有50%左右，且约有60%以上患者在接受根治性手术后会发生复发或有远处转移;Ⅳ期结直肠癌患者的平均生存时间仅有6 ～10 个月［5］。化疗是进展期结直肠癌的主要治疗手段，但至今尚未有统一的标准的化疗方案［6］。晚期转移性结直肠癌化疗药物仍以5 -氟尿嘧啶、奥沙利铂或拓扑替康3 大类为主，2005年美国NCCN 已将FOLFOX 方案作为治疗晚期结直肠癌推荐方案［7］，其中的FOLFOX4 方案已广泛应用于临床结直肠癌的治疗，近期有效率可达50%，中位无进展生存时间可达9 个月［8］，但常因骨髓抑制、手足综合征、口腔炎和神经毒性、心脏毒性等各种化疗毒副反应而中断治疗，晚期结直肠癌患者能否耐受化疗的毒副反应成为影响其生存及生活质量的关键，因此如何寻找毒副反应轻、疗效好的化疗方案变得至关重要。

替吉奥由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾按摩尔比值1∶0.4∶1 组成，其中替加氟是5 -氟尿嘧啶的前体药物，可在肝脏经细胞色素P450酶系作用下转变为5 -氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用，具有优良的口服生物利用度及缓释能力，半衰期长达12 h［9］。吉美嘧啶能够抑制二氢嘧啶脱氢酶，阻止5 -氟尿嘧啶降解，使血浆中的5 -氟尿嘧啶长期保持高浓度，从而发挥更好的抗肿瘤作用，同时对降低化疗药物的神经毒性也有一定的作用［10］。奥替拉西钾能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻断5 -氟尿嘧啶的磷酸化，显著减少胃肠道反应，同时还可降低胃肠道中5 -氟尿嘧啶-5 -单磷酸酯形成5 -氟-2 -脱氧尿苷-5 -单磷酸盐，因此可间接地维持替吉奥胶囊的活性，保护胃肠道，进一步减轻5 -氟尿嘧啶引起的胃肠道反应，3 种成分联合，使毒副反应轻于替加氟、优福定和5 -氟尿嘧啶，且为口服制剂，使用方便，已被认可用于治疗晚期胃癌、晚期结直肠癌、非小细胞肺癌及头颈部肿瘤等多种疾病，且在保证疗效的同时，与传统的FOLFOX 方案比较，具有一定的安全性方面的优势［11-12］。目前，替吉奥在结直肠癌治疗中的应用越来越广泛，且取得了较好的疗效和较高的安全性［13］。近年来，国内也有报道，替吉奥单药治疗老年晚期结直肠癌有效率即可达到38.9%，且安全性较高［14］。本组结果显示:观察组有效率、中位疾病进展时间、中位生存期分别为54.17%、5.3 个月、11.2 个月，对照组分别为54.55%、5.6 个月、10.6 个月，差异均无统计学意义(P 均＞0.05);观察组毒副反应发生率稍低于对照组，但差异无统计学意义(P 均＞0.05);2 组均未发现治疗相关性死亡。

综上所述，替吉奥胶囊联合奥沙利铂疗效与传统的FOLFOX4 方案相近，且安全性及患者耐受性方面具有一定优势，可作为晚期结直肠癌患者的治疗方案用于临床。

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