甲状腺功能亢进性肝功能异常的药物治疗效果观察

武警辽宁总队医院(110034)戴 红 唐亦复

近年来甲状腺功能亢进症的发病率呈明显上升趋势，已成为一种常见内分泌疾病，但甲亢同时肝功能损害常给临床工作带来困扰:一方面甲亢性肝损害、甲亢伴药物性肝病、甲亢合并病毒性肝炎、甲亢合并自身免疫性肝病等情况混杂［1-2］;另一方面肝损害是否是抗甲状腺治疗的禁忌证，如何合理选择抗甲状腺治疗的方法、时机及剂量?本研究主要分析因为Graves病的初诊甲亢性肝损害(除外药物性等其他明确病因的肝损害)，旨在探讨甲亢性肝损害的特点及相关影响因素，并观察内科药物治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例选自于我院门诊的初诊甲亢患者192例，对所有患者测定甲状腺功能及肝功能，其中筛查出肝功能异常80例，男21，女59。平均年龄(30.51±16.44)岁。

1.2 治疗方法 告知患者病情，分别给予他巴唑(15mg/d，顿服)治疗甲状腺功能亢进症，同时多烯磷脂酰胆碱(456mg，每日3次，口服)保肝治疗，分别于治疗后的第4周、第8周和第12周进行随访，复查相关指标。

1.3 诊断标准 甲亢性肝功能损害:1)确诊甲亢。2)抗甲状腺药物治疗前化验肝功能指标有1项或多项异常。3)除外其他可能病因的肝胆疾病(如药物性肝损害、病毒性肝炎、肝脏肿瘤等)。

1.4 统计学处理 应用SPSS11.5软件进行统计分析，计数资料采用Χ2检验，两均数比较采用t检验，多因素分析选用logistic回归模型，均以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 甲亢患者初诊时肝功能 192例初诊Gravs病患者中80例(41.7%)有不同程度的肝功能指标升高，肝功各项检验值升高多为1～2倍，且肝功酶学各指标与胆红素的升高不一定平行。各指标中以碱性磷酸酶(ALP)升高者最多，占肝功能异常的71.3%(57/80)，其次为丙氨酸转氨酶(ALT)35.0%(28/80)和谷草转氨酶(AST)28.8%(23/80)。肝功能损害的临床症状多数较轻，仅有2例患者有心慌、消瘦等甲亢症状1年余，但因误诊等原因未治疗，肝功能中多个指标明显升高达2倍以上，临床表现为黄疸、恶心、食欲差、肝区不适，周身乏力等。

2.2 肝功能异常发生的危险因素 随着初诊时FT3、FT4水平的升高，肝功能异常的比例增加，当FT3显著升高达正常范围的2倍以上时发生肝功能损害的比例为47.89%;当FT4升高达正常范围的2倍以上时发生肝功能损害的比例为48.05%，见表1。

表1 肝功能异常与甲状腺激素水平的关系

Logistic多因素回归结果显示，2倍以上升高的FT3或FT4是肝功能异常的独立危险因素，但患者的性别、年龄、TSH、甲状腺自身抗体的差异均无显著性，P＞0.05。见表2。

表2 甲亢性肝功能异常发生的危险因素

2.3 药物治疗效果观察 向所有甲亢性肝功能异常者告知病情，即给予他巴唑15mg，早1次，顿服控制甲亢，同时多烯磷脂酰胆碱456mg，每日3次，口服保肝。分别于治疗后的第4周、第8周和第12周对所有患者进行复查，随访率为95.0%(76例)。在4周、8周和12周甲状腺功能恢复正常的比例分别为67.1%、85.5%和89.5%(51例、65例和68例)。肝功能恢复正常的比例分别为78.9%、81.6%和92.1%(60例、62例和70例)，肝功能各项指标较治疗前有显著下降，见表3，多数患者的肝功与甲状腺功能几乎同步恢复正常。仅9例(11.8%)肝功能仍有异常，且其中7例仅为r-GT的升高，另2例为总胆红素(TBIL)轻度异常。肝功能正常后即停用多烯磷脂酰胆碱，之后复查中未见复发肝损害。

表3 甲亢性肝损害患者药物治疗前后生化指标的比较

3 讨论

文献报道，甲亢性肝功能损害的发生率为30%～89%［3-6］，本研究显示，未经治疗的甲亢患者在疾病早期发生肝功能异常的比率已高达41.7%，如此高的发病率应引起内分泌工作者的充分重视。甲亢性肝功能损害是否是内科药物治疗的禁忌证，是否必须131I等有创性的治疗仍是医患共同关心的问题［2，7，8］。

关于甲亢患者发生肝功能损伤的致病机理尚不明确，目前认为可能是多因素共同影响的结果［1］:1)显著升高的甲状腺激素直接造成肝毒性。2)甲亢高代谢状态下，肝细胞存在相对的缺血、缺氧和抗氧化能力下降［9］。3)与心功能不全有关［2］。4)ALP升高除了因为肝脏损伤所致外，亦可能与甲状腺功能亢进时骨代谢异常有关［10］。Iglesias认为，FT4＞100pmol/L(正常范围11～23)的甲亢患者的AST显著升高(P＜0.05)，且FT4是影响疗效的独立影响因素(OR=0.98)［11］。国内一项研究认为，甲亢性肝功能异常与甲状腺激素水平、TSAb水平相关［5］。另有报道，甲亢合并肝损伤者的甲状腺激素水平显著高于无肝功能异常者，但与TSH、TMA及TGA无关［4］。本研究结果证明了2倍以上升高的甲状腺激素水平是导致肝功能损伤的独立因素(FT3，OR=5.178;FT4，OR=7.764);并未发现性别、年龄、甲状腺自身抗体对肝功能的影响。既往文献认为，病程越久肝功能损害越严重［11-12］，本研究中由于初诊患者很难说明发病具体的时间，所以无法分析病程对肝功能的影响意义。

Aydemir报道，未经治疗的甲亢中有46.8%患者至少有1项肝功能指标异常［3］。本研究显示，在甲亢的不同治疗阶段中，肝功能生化指标亦有所不同。疾病早期以ALP升高最为多见(71.3%)。在甲亢恢复期，以提示肝功能慢性损伤的r-GT升高为主。在甲亢自觉症状严重且已时间较长的患者，ALT、AST、r-GT、ALP、胆红素等多个指标几乎均有显著升高。

在国内甲亢治疗一般首选抗甲状腺药物，但合并肝功能损害时治疗难度加大，若因担心药物加重肝损害而仅用保肝制剂，则会延误甲亢治疗时机。也有主张放弃内科治疗，改用131I或手术［7，13］。本研究结果可见，甲亢初诊伴发肝功能异常患者给予积极的抗甲状腺药物(甲巯咪唑)同时保肝治疗后，疗效显著。在第4周、第8周和第12周时甲状腺功能恢复正常的比例分别为67.1%、85.5%和89.5%，肝功能恢复正常的比例分别为78.9%、81.6%和92.1%，即肝功能与甲状腺功能几乎同步好转。异常的肝功能指标显著下降。国内一项研究结果也证实，抗甲状腺药物治疗后的肝功能恢复与甲状腺激素水平的回落一致［4］。故肝功能轻中度异常不应成为抗甲状腺药物治疗的禁忌，轻度的肝功能异常不影响抗甲状腺治疗方的选择［2］。而且更应积极地抑制甲状腺高功能状态，尽快解除过高甲状腺激素的肝毒性。

综上所述，甲亢初诊时合并肝功能损伤发病率高，但肝功指标多为轻中度升高，在接受抗甲状腺及保肝治疗后，患者肝功能多会随着甲状腺激素水平下降而好转，预后良好。但合并重症肝损害时用药仍需谨慎，可在积极护肝同时考虑131I或手术治疗。

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