肺部肿瘤科止吐用药医嘱点评及合理性分析

尹 月，邱新野，贾立华，牛文敬，马 吉，付桂英（.军事医学科学院附属医院药学部，北京 0007；.首都医科大学附属北京佑安医院药学中心，北京 00069）

化疗和放疗是治疗肺部肿瘤的主要手段，其中化疗多是以铂类为基础的联合化疗，消化道症状为其最常见的不良反应之一[1]。急性剧烈的化疗相关恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可发生出血、感染甚至死亡。合理使用止吐药，对放化疗患者的治疗起着关键作用。目前，5-HT3受体拮抗剂是控制CINV的主要药物。

我院作为全军肿瘤中心，在恶性肿瘤的早期诊断及规范化治疗方面独具特色。为了解5-HT3受体拮抗剂的使用情况，对我院2013年2 – 10月使用5-HT3受体拮抗剂的肺部肿瘤科住院患者医嘱进行点评，对其用药合理性作出评价和分析，以推动我院临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 数据来源

利用医院合理用药临床药学工作站，对每月使用5-HT3受体拮抗剂的肺部肿瘤患者的用药医嘱进行专项点评，自2013年2 – 10月累计点评2026份病历。

1.2 专项点评对象

依据《临床用药须知》（2010年版）[2]，将我院药品目录中所有5-HT3受体拮抗剂药物列入专项点评对象，按照药品通用名称合并品规，包括盐酸格拉司琼注射液、注射用盐酸托烷司琼、甲磺酸多拉司琼注射液、盐酸帕洛诺司琼注射液、盐酸昂丹司琼注射液及盐酸阿扎司琼氯化钠注射液。

1.3 用药合理性评判标准

根据相关指南[3-6]及药品说明书等文献资料，拟定每个品种的专项处方点评标准，包括适应证、用法用量、相互作用、禁忌证和注意事项等。对其共性进行总结分析，为点评方法提供循证医学证据。

1.4 医嘱点评的主要内容

1.4.1 化疗药物的致吐风险分级 患者的个体差异是影响CINV的重要因素，包括性别、年龄、患者的一般情况、饮酒史、化疗前饮食及晕动症等，尤其以女性、既往妊娠呕吐史、既往化疗呕吐史、焦虑不安情绪较为明显[6]，绝大多数患者随着化疗周期的增加，CINV的症状逐渐减少。但是化疗药物的种类、剂量和给药方法是决定CINV发生的最重要因素。所以，准确充分的了解化疗药物的种类及方案的致吐风险对于有效防治CINV显得尤为重要。根据《NCCN止吐临床实践指南》及我院常用化疗药物品种，对化疗药物致吐风险进行分级，主要分为高、中、低、极低四级，详见表1。

1.4.2 止吐药物品种、时机及疗程的选择 对于口服化疗和静脉化疗联合应用的患者，应进行静脉化疗推荐的止吐治疗。多种口服化疗药物联合应用时，致吐风险可能增加，须给予预防性止吐治疗。对于不同致吐风险分级化疗药物的具体处理措施，详见表2。

表1 肺部肿瘤科常用静脉化疗药物致吐风险分级Tab 1 Emetogenic risk classification of intravenous chemotherapy drugs in pulmonary oncology department

表2 不同致吐风险分级化疗药物的具体处理措施Tab 2 The specific treatment measures of chemotherapy drugs with different emetogenic risk classification

2 结果

2.1 5-HT3受体拮抗剂使用的基本情况

我院2013年2 – 10月5-HT3受体拮抗剂使用量排序由高到低依次为：盐酸格拉司琼注射液（宁波天衡）、注射用盐酸托烷司琼（5 mg）、甲磺酸多拉司琼注射液、注射用盐酸托烷司琼（2 mg）、盐酸昂丹司琼注射液、盐酸帕洛诺司琼注射液、盐酸格拉司琼注射液（山西普德）、盐酸阿扎 司琼氯化钠注射液。详见表3。

2.2 肺部肿瘤科不合理用药医嘱分布情况及构成比

自2013年2 – 10月，共审查病历2026份，不合理医嘱率由最初的35.44%下降至3.85%，并基本呈逐月下降趋势。肺部肿瘤科不合理医嘱具体分布情况详见表4。

3 讨论

3.1 CINV的分类、特点及治疗原则

CINV主要分为急性呕吐，迟发性呕吐和预期性呕吐。1）急性CINV一般发生在给药后数分钟至数小时，并在给药后5 ～ 6 h达高峰，但多在第1个24 h内缓解。如控制不当，则会增加迟发性CINV发生的风险，并降低止吐药物的疗效。2）延迟性CINV多在化疗24 h之后发生，其中40% ～ 50%发生于化疗后24 ～48 h，由于此类型持续时间较长，对患者的治疗、营养状况及生活质量影响较大。3）预期性CINV是指在患者接受下一周期的化疗之前发生的CINV，其发生率为18% ～ 57%，恶心比呕吐较常见。

表3 2013年2 – 10月5-HT3受体拮抗剂使用数量Tab 3 Amount of 5-HT3 receptor antagonist from February to October in 2013

表4 2013年2 – 10月肺部肿瘤科不合理医嘱分布情况及构成比Tab 4 The distribution and constituent ratio of unreasonable medical orders in pulmonary oncology department from February to October in 2013

根据2011年《多国癌症支持治疗学会（MASCC）指南》[5]，CINV的治疗原则归纳如下：1）抗肿瘤治疗过程中需要进行恶心呕吐的预防。2）频繁呕吐的患者更适合静脉或直肠用药，同时应保证足够的入液量。3）剂量的高低对止吐疗效无明显差异，无需大剂量用药。4）需关注止吐治疗药可能产生的不良反应。5）根据化疗药物的致吐风险和患者情况，可给予两种不同作用机制止吐药，5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松可明显提高止吐疗效，应个体化给予止吐治疗。

3.2 医嘱点评不合理用药情况的分析

3.2.1 两种或两种以上5-HT3受体拮抗剂联用 在审查的2026例病历中，有297份病历存在使用两种或两种以上5-HT3受体拮抗剂，占总审查病历数的14.66%。典型病例：一例右肺腺癌患者使用多西他赛100 mg（d1）联合顺铂140 mg（d1-3）。多西他赛属于低度致吐风险药物，顺铂（72.53 mg·m-2）属于高度致吐风险药物，临床上止吐治疗主要根据药物的催吐风险及患者因素选择，并由最高催吐风险药物来评估患者的致吐风险，故该患者属于高度致吐风险。推荐使用5-HT3受体拮抗剂，任选其一。该病例同时使用盐酸帕洛诺司琼注射液和甲磺酸多拉司琼注射液，属于重复用药。2011年1月国家药品食品管理局发布药物警戒快讯[8]，因甲磺酸多拉司琼的注射剂型具有增加心律失常的风险，故该药不适用于预防儿童和成人患者因癌症化疗引起的恶心和呕吐。

3.2.2 超疗程用药 共有27例存在超疗程用药，占审查病历总数的1.33%。典型病例：1）1例左肺癌并肝转移患者入院给予吉西他滨联合顺铂全身化疗，期间选用托烷司琼单药进行止吐治疗，药物选择正确，但说明书明确规定“在任何化疗周期中，盐酸托烷司琼最多应用6 d”，该病例此次化疗共使用托烷司琼10 d，超过说明书推荐的用药疗程，建议医生应严格按照说明书下达医嘱，以确保患者的用药安全。2）1例肺癌Ⅲb期患者行紫杉醇+顺铂化疗，期间连续2 d给予盐酸帕洛诺司琼注射液，该药的半衰期为40 h，不推荐在化疗期间每天连续使用，医生应严格掌握该药品的适应证和使用周期。

3.2.3 超剂量用药 有42例存在超剂量用药，占审查病历总数的2.07%。典型病例：右肺小细胞癌（局限期）患者在给予依托泊苷联合卡铂化疗方案期间给予注射用盐酸托烷司琼5 mg，bid，ivgtt，属超剂量用药。说明书明确规定“成人推荐剂量为每天5 mg，qd”，该患者使用托烷司琼5 mg，bid，超过说明书推荐的用药剂量。

3.2.4 超级别用药 共有19例存在超级别用药现象，占审查病历总数的0.94%。典型病例：1例左肺腺癌患者并脑转移，口服盐酸厄洛替尼片150 mg靶向治疗，期间给予注射用盐酸托烷司琼预防恶心、呕吐。盐酸厄洛替尼属于极低-低度致吐风险药物，故该患者属于极低-低度致吐风险。综合各指南规定，对极低-低度致吐风险的患者进行化疗时，若出现恶心、呕吐，推荐使用甲氧氯普胺、丙氯拉嗪及氟哌啶醇，必要时联合劳拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。故该病例使用注射用盐酸托烷司琼进行止吐治疗，属超级别用药。

3.2.5 违反药物经济学原则 共有16例违反药物经济学原则，占审查病历总数的0.79%。典型病例：1例非小细胞肺癌伴肝转移患者，入院后给予培美曲塞联合顺铂（≥ 50 mg·m-2）化疗方案，依据药物致吐风险分级，该患者属于高度致吐风险。在化疗期间选用注射用盐酸托烷司琼4 mg，bid（4 mg，每次计2 ×50.7元 = 101.4元，每日计202.8元），而注射用盐酸托烷司琼5 mg，qd（5 mg，单价为77.4元，每日计77.4元）。结合该病例并从药物经济学角度上分析，如规格为2 mg的注射用盐酸托烷司琼不能很好的控制呕吐，推荐选用规格为5 mg的注射用盐酸托烷司琼进行化疗期间的止吐治疗。

3.3 止吐药物合理应用的干预措施及干预内容

2013年1月，医嘱点评前期，药学部将肿瘤科止吐药物临床实践指南发放至肿瘤科，并深入临床进行止吐药物合理应用知识宣讲。肺部肿瘤科组织NCCN止吐指南的学习，并加强科室自行监管，每日监控止吐药的使用情况。通过“合理用药临床药学工作站”，对使用5-HT3受体拮抗剂肿瘤患者的住院病历每日进行实时干预，记录5-HT3受体拮抗剂不合理使用的情况，包括临床诊断、用药品种、给药途径、剂量、疗程、溶媒种类、总用量、药品费用等。每月对使用该类药物的病历全样本进行点评并分析评价，汇总存在的问题，通过制作医院合理用药工作反馈登记表，及时与科室进行点评结果的反馈。对近期发现的 不合理用药问题，实时干预并给出针对性的改进意见。通过临床药师积极的干预，在医嘱点评3个月后，肺部肿瘤科止吐药物使用合理率明显提高。同时，每月将点评和干预结果上报医务科，将其纳入每月医疗质量管理考评。肿瘤科临床药师重点关注止吐药ADR的上报和评价工作，及时向科室反馈信息，亦大大增加了药品的合理使用率。

3.4 存在的问题及不足

通过此次对肺部肿瘤科5-HT3受体拮抗剂的专项点评，其合理使用率有了明显提高，合理率达到95%以上，较点评前提升了30%，但仍存在用药过度的情况。具体表现在：1）部分患者对化疗耐受性差，消化道反应较明显，从而出现增强5-HT3受体拮抗剂的使用；2）避免通过增加5-HT3受体拮抗剂的剂量、疗程甚至联合使用两种5-HT3受体拮抗剂控制呕吐；3）医生未根据患者的呕吐情况，合理选择多种神经递质通路的止吐方案，导致止吐效果不佳，不合理用药现象增多。

在院领导的高度重视及临床科室的大力支持下进行“实时干预”，药学部临床药学室与临床科室建立有效快捷的沟通渠道[9]。但仍有部分医生不能够严格按照药品说明书及相关指南下达医嘱，故完善的住院医嘱检查和管理制度对提高住院医嘱的合理性是非常必要的[10]。之后，我们将安排专职临床药师负责抗肿瘤辅助药物住院医嘱的点评，采取扩大医嘱点评范围，同时增加点评病例数的方法增加科室覆盖面以监控不合理用药现象，发现问题积极进行干预以规范医生处方行为，提高用药合理率。