重复使用5-HT3受体拮抗剂预防多日化疗相关性恶心呕吐的疗效和安全性分析*

王涵 王洪学 谢伟敏 覃芳卉 陆永奎 周文献 唐静 刘燕 谭爱花

重复使用5-HT3受体拮抗剂预防多日化疗相关性恶心呕吐的疗效和安全性分析*

王涵 王洪学 谢伟敏 覃芳卉 陆永奎 周文献 唐静 刘燕 谭爱花

目的：探讨重复使用第一代5-HT3受体拮抗剂（5-HT3RA）托烷司琼与第二代5-HT3RA帕洛诺司琼预防多日高度催吐风险化疗所致恶心和呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）的疗效和安全性。方法：在接受含有高度催吐风险药物连续多日化疗的患者中，采用随机、交叉自身对照的方法分组，A方案组为：在第1周期化疗中，帕洛诺司琼0.25 mg，静脉滴注，d1、d3（必要时d5）。地塞米松（DXM）10 mg，静脉滴注，d1；5 mg，静脉滴注，d2～d5。第2周期为托烷司琼5 mg，静脉滴注，d1～d3（必要时d4、d5）；DXM用法同前。B方案组的止吐方案为第1周期使用托烷司琼，第2周期使用帕洛诺司琼（剂量、用法均同A方案组）。将A方案组第1个周期和B方案组第2个周期的患者归为帕洛诺司琼组，A方案第2个周期和B方案组第1个周期的患者归为托烷司琼组，比较帕洛诺司琼与托烷司琼预防CINV的疗效和不良反应。结果：共计入组91例患者。在d3至d5，帕洛诺司琼组每天恶心发生率分别为28.6%、30.8%和24.2%，托烷司琼组分别为42.8%、47.3%和39.6%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；在d4至d6，帕洛诺司琼组每天呕吐发生率分别为28.6%、18.7%和5.5%，托烷司琼组则为42.9%、34.1%和14.3%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；按时间段分析，帕洛诺司琼组在d4～5、d6～7和全程（d1～7）恶心和呕吐发生率均显著低于托烷司琼组（均P＜0.05）。帕洛诺司琼组全程（d1～7）解救药使用率为13.2%，低于托烷司琼组的24.2%，但差异无统计学意义（P=0.057）。帕洛诺司琼组与托烷司琼组的止吐药物相关性不良反应发生率的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结论：重复使用帕洛诺司琼预防持续多日高度催吐风险化疗相关的延迟性恶心呕吐的疗效优于托烷司琼，两者的安全性良好。

多日化疗 恶心 呕吐 5-HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼

化疗相关性恶心和呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是常见的不良反应，按发生时间，CINV可分为急性、延迟性、预期性、爆发性和难治性5种类型［1-2］。其中，急性CINV一般在化疗给药后5～6 h达高峰，但多在24 h内缓解；延迟性CINV是指化疗24 h之后发生，可持续数天。单日（一次性）化疗引起的CINV主要以急性为主，延迟性CINV发生率较低，多个重要临床实践指南［2-5］均推荐5-HT3受体拮抗剂（5-HT3RA）联合地塞米松（DXM）和神经激肽1受体拮抗剂（NK-1RA）如阿瑞匹坦等组成的3药方案。而多日化疗不但引起急性CINV，还可引起持续数日的延迟性CINV，对患者的生存质量及心理影响尤为严重。但在预防持续多日化疗所致CINV方面，相关指南中尚未形成统一的推荐意见［2-6］。本研究在接受高度催吐风险药物持续多日化疗的肿瘤患者中，采用随机、交叉自身对照的方法，比较由第一代与第二代5-HT3RA组成的不同止吐方案防治CINV的疗效和安全性，现将结果总结如下。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2015年1月至2015年12月期间在广西医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科诊治的肿瘤患者。入组标准：1）经病理组织学或细胞学确诊为恶性肿瘤，病种和TNM分期不限；2）年龄范围为18～65岁，性别不限，ECOG≤2分，预计生存期≥3个月；3）既往治疗方式不限，但如患者曾接受过放疗或/和化疗，则需为上述治疗结束后≥3周；4）有化疗指征，需接受含高度催吐风险化疗药物治疗至少2个周期，且每个周期内高度催吐风险药物持续使用时间≥3天。化疗药物的催吐风险分级参照相关指南中的标准［2-3］；5）入组时相关检查如血常规、肝肾功能、心电图等基本正常，无化疗禁忌证；6）患者自愿参加，并签署了知情同意书。排除标准：1）本研究期间需联合进行头颅或者腹部放射治疗者；2）有消化道梗阻者；3）患有严重的心脏病、肝肾疾病、代谢功能紊乱等不宜接受化疗者；4）须使用精神类药物、镇静药物治疗伴发疾病者；5）有脑转移并出现头痛、呕吐、意识改变等症状者。本项研究已获被研究对象或其家属知情同意并得到广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准。

符合入组标准的病例共91例，中位年龄52（18～70）岁。采用随机排列表法分组，奇数者分入A组，偶数者分入B组；两组患者在年龄、性别、ECOG评分、既往化疗史及病种等方面无显著性差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者的一般临床资料Table 1 Clinical data of patients in the two groups

1.2 方法

1.2.1 入组病例使用的化疗方案 含有高度催吐风险化疗药物主要为顺铂（DDP）和/或大剂量异环磷酰胺（IFO，＞2.0 g/m2），且使用时间≥3 d。方案如下：1）DDP联合第三代抗肿瘤新药方案，如DDP联合吉西他滨（GEM）、或联合紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲赛等。其中，DDP用法为：25 mg/m2，静脉滴注30 min（避光），d1～3；吉西他滨等其他化疗药物的使用按常规方法。2）其他含DDP方案：ESHAP方案、DHAP方案、ESHAP方案和DICE方案等。其中DDP用法为：25 mg/m2，静脉滴注，d1～3或d1～4；其他化疗药物的使用按常规方法。3）AI方案：阿霉素20 mg/m2，d1～3（持续输注72 h）；IFO 3.0 g/m2，静脉滴注1 h（Mesna解救），d1～3。

以上化疗方案均为每21 d为1个周期，每例患者须接受化疗2个周期或以上（最多6个周期），除非出现疾病进展或患者出现不可耐受的不良反应。所有入组患者仅在前2个周期纳入本研究分析，且每位患者仅入组1次，不重复入组。每个周期评估不良反应，化疗过程中根据患者的不良反应程度及恢复情况必要时调整下个周期的化疗药物剂量减少25%。

1.2.2 止吐药物使用方法 1）两组患者采用随机、交叉自身对照的方法进行研究，两组的止吐方案：A组的第1周期：帕洛诺司琼［齐鲁制药（海南）有限公司，规格：0.25 mg/5 mL］0.25 mg，静脉滴注，化疗前30 min，d1、d3（如第4天仍有恶心呕吐，则第5天继续使用帕洛诺司琼）。DXM 10 mg，静脉滴注，化疗前30 min，d1；5 mg，d2～d5。第2周期：盐酸托烷司琼注射液（西南药业有限公司，规格：5 mg/1 mL）5 mg，化疗前30分钟静脉滴注，d1～d3（如第4天和第5天仍有恶心呕吐，则继续使用托烷司琼）。DXM用法同第1同期。B组的第1周期使用托烷司琼联合DXM，第2周期使用帕洛诺司琼联合DXM，剂量和用法均同A组。2）爆发性呕吐的解救措施：两组患者在预防性使用5-HT3RA后，如仍发生呕吐，可联合使用其它类型止吐药物如多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺、镇静和/或精神类药物奥氮平等治疗。

1.2.3 按止吐药分组及观察指标 在A组的第1个周期和B组的第2个周期中，患者使用的止吐药为帕洛诺司琼，因此归为帕洛诺司琼组进行分析；A组的第2个周期和B组的第1个周期的患者，则归为托烷司琼组进行分析。

记录每个患者在两个观察周期的d1至d7期间每天发生恶心和呕吐的情况，以及汇总d1～3、d4～7及全程（d1～7）的累计恶心例数和呕吐例数，比较帕洛诺司琼组与托烷司琼组患者的恶心和呕吐发生率，以及全程解救用药情况和止吐药相关或可能相关的不良反应发生率。恶心和呕吐及其他不良反应评价使用NCI CTCAE v4.标准［6］，其中恶心分为0～Ⅲ度，呕吐分为0～V度。

1.2.4 不良反应的防治 采用常规方法，如护肝治疗、使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂保护胃黏膜、适当水化保护肾功能等；如肿瘤负荷较大则给予碱化尿液和利尿；使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）防治中性粒细胞减少症；如出现严重（≥3度）呕吐，则适当增加输液量，防治水和电解质紊乱；口服乳果糖预防大便干结等。化疗期间给予动态心电监护，每个周期化疗前后做心电图检查。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 帕洛诺司琼与托烷司琼对恶心的控制效果的比较

随着化疗的持续，帕洛诺司琼组和托烷司琼组的恶心发生率均不断上升，在d4达到高峰后逐渐降低。帕洛诺司琼组每天的恶心发生率均低于托烷司琼组，其中在d3、d4和d5的恶心发生率均显著低于托烷司琼组（均P＜0.05），在其他时间里两组恶心发生率的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

2.2 不同时间段内两组患者恶心发生情况的比较

洛诺司琼组在d1～3、d4～5、d6～7和全程（d1～7）恶心发生率均低于托烷司琼组，除了d1～3外，其他时间段两组病例恶心发生率的差异均有统计学意义（均P＜0.05，表3）。

2.3 帕洛诺司琼与托烷司琼对呕吐的控制效果的比较

随着化疗的持续，帕洛诺司琼组和托烷司琼组的呕吐发生率均不断上升，均在d4达到高峰，之后逐渐降低。帕洛诺司琼组每天的呕吐发生率均低于托烷司琼组，其中在d4、d5和d6的呕吐发生率均显著低于托烷司琼组（均P＜0.05）；在其他时间里两组呕吐发生率的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表4）。

表2 帕洛诺司琼组与托烷司琼组每天恶心发生情况的比较Table 2 Comparison of daily incidence of nausea between palonosetron and tropisetron groups

2.4 不同时间段内两组病例呕吐发生情况的比较

洛诺司琼组在d1～3、d4～5、d6～7和全程（d1～7）的呕吐发生率均低于托烷司琼组，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表5）。

2.5 解救治疗情况

帕洛诺司琼组全程（d1～7）解救用药使用率为13.2%（12/91），低于托烷司琼组的24.2%（22/91），但差异无统计学意义（χ2=3.617，P=0.057）。其中，两组使用解救药的情况均在d4最多见，帕洛诺司琼组有6例，托烷司琼组有13例，差异无统计学意义（χ2=2.880，P=0.090）。

2.6 不良反应评价

与止吐药相关或可能相关的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，以便秘最常见，帕洛诺司琼组发生率为13.2%（12/91），托烷司琼组为16.5%（15/91），差异无统计学意义（χ2=0.391，P=0.532）。其余不良反应包括腹胀、头痛和呃逆等，两组患者的发生率均＜5%，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。无病例出现与止吐药相关或可能相关的心脏毒性反应。

表3 不同化疗时间段内帕洛诺司琼组与托烷司琼组恶心发生情况的比较Table 3 Comparison of incidence of nausea between palonosetron and tropisetron groups at different periods

表4 帕洛诺司琼组与托烷司琼组每天呕吐发生情况的比较Table 4 Comparison of daily incidence of vomiting between palonosetron and tropisetron groups

表5 不同化疗时间段内帕洛诺司琼组与托烷司琼组呕吐发生情况的比较Table 5 Comparison of incidence of vomiting between palonosetron and tropisetron groups at different periods

3 讨论

对单日（一次性）使用高度催吐风险化疗药物引起的延迟性CINV的预防，MASCC/ESMO、ASCO和NCCN等多个重要临床实践指南［2-5］都是推荐DXM或DXM联合NK-1RA的方案。但在接受多日高度催吐风险化疗的情况下，对延迟性CINV的预防的相关研究证据还很少，多个重要指南中的推荐意见并不一致。例如，MASCCESMO［3］最新发布的共识中，仍维持推荐阿瑞匹坦联合DXM的止吐方案用于预防多日化疗所致的延迟性CINV。而NCCN止吐指南则认为［4］，对于接受持续多日方案化疗的患者，如果其止吐方案中不含有NK-1RA，则帕洛诺司琼联合DXM是优选方案，并认为重复使用帕洛诺司琼可能是有效和安全的。在中国的指南中则明确指出［2］，5-HT3RA联合DXM是预防多日化疗所致CINV的标准治疗，并且主张在化疗期间每日使用第一代5-HT3RA，DXM则续使用至化疗结束后2～3d（2A）；指南同时也建议可考虑使用帕洛诺司琼（隔天重复使用）和阿瑞匹坦。由此可见，在持续多日化疗的CINV预防方面，亟待探讨止吐药物的最佳使用方案，其中5-HT3RA重复使用的疗效和安全性仍需进一步研究。

研究结果已证实，第二代5-HT3RA帕洛诺司琼有更高的受体结合能力和更长的半衰期，因此对急性和延迟性CINV的疗效均优于第一代5-HT3RA，而不良反应与后者相当［1，7-9］。但这些研究中，绝大多数都是采用单日（一次性）化疗，而且5-HT3RA多是仅在化疗当天使用。在多日化疗中，重复使用第一代5-HT3RA或第二代5-HT3RA的疗效和安全性如何，目前相关文献报道较少。早期的一项回顾性分析结果显示［10］，与单独使用DXM比较，在DXM基础上重复使用第一代5-HT3RA并不能显著降低延迟性呕吐的发生风险。

在重复使用帕洛诺司琼的临床研究方面，一项研究在接受大剂量马法兰（100 mg/m2）序贯造血干细胞移植（HSCT）治疗的73例多发性骨髓瘤患者中［11］，采用随机、双盲方法比较帕洛诺司琼的d1、d1和d2以及d1～3，3种用药方法预防呕吐的疗效和安全性。结果显示，d1组的7天呕吐完全控制率（无呕吐）为41.7%，d1和d2组为41.7%，d1和d3组为44.0%；d1组的呕吐完全缓解率（无需解救治疗）为8.3%，d1和d2组为20.8%，d1和d3组为20.0%。主要不良反应包括腹泻、便秘、失眠和腹胀等，均为轻度至中度。该研究认为重复使用帕洛诺司琼能够显著降低呕吐的解救率。国内的一项Ⅲ期临床研究［12］探讨了帕洛诺司琼单剂量与多次重复使用对多日中度和高度催吐风险化疗方案所致CINV的疗效和安全性。单剂量组中，帕洛诺司琼在d1使用，多次重复组为帕洛诺司琼在d1、d3（必要时d5）使用。结果显示，在急性期，单剂量组和重复组的恶心呕吐的完全缓解率无显著性差异（56.82%vs.58.71%，P=0.730）；在延迟期，重复组的恶心呕吐完全缓解率显著高于单剂量组（61.29%vs.47.16%，P=0.010）。全程重复组的恶心呕吐的完全缓解率高于单剂量组（48.39%vs.38.64%），但差异无统计学意义（P=0.074）。两组的不良反应发生率无显著性差异（P＞0.05）。结果表明，多次重复剂量帕洛诺司琼较单剂量帕洛诺司琼可以提高化疗患者的延迟期恶心呕吐完全缓解率，而两者不良反应发生率相似。

而在多日化疗中，将第一代5-HT3RA与第二代5-HT3RA进行对比的研究报道很少，Feinberg等［13］回顾性分析了接受多日（≥3天）含DDP或卡铂方案化疗的患者中，重复使用帕洛诺司琼或昂丹司琼预防CINV的疗效和安全性。昂丹司琼组患者在化疗的最后一天使用帕洛诺司琼，而此前的每一天则使用昂丹司琼；帕洛诺司琼组患者则在化疗期间隔天使用帕洛诺司琼。在化疗后7天内，帕洛诺司琼组CINV未控率为38.9%，昂丹司琼组为88.4%（P＜0.000 1）。但由于昂丹司琼组中使用DDP的患者占78.8%，而帕洛诺司琼仅为10.8%，需对相关不平衡因素进行校正。校正后分析显示，与使用昂丹司琼比较，使用帕洛诺司琼能够使CINV发生风险降低63%（HR=0.37，95%CI：0.25～0.54；P＜0.000 1）。研究认为重复使用帕洛诺司琼能够显著降低多日化疗引起的CINV的未控率。

本研究采用随机、交叉自身对照的方法比较托烷司琼与帕洛诺司琼预防CINV的疗效和安全性，可以在最大程度上减少个体的既往化疗情况、疾病分期等因素的差异对研究结果的影响，目前类似的文献报道极少。结果显示，在使用含高度催吐风险药物多日化疗过程中，恶心和呕吐发生率均在d4达到高峰，提示了多日化疗所致CINV以延迟性为主。帕洛诺司琼组每天的恶心和呕吐的发生率均低于托烷司琼组，其中在d3～5的恶心发生率均显著低于托烷司琼组（均P＜0.05）；在d4～6，呕吐发生率均显著低于托烷司琼组（均P＜0.05）；而按时间段分析，帕洛诺司琼组在d4～5、d6～7和全程（d1～7）恶心和呕吐发生率均显著低于托烷司琼组（均P＜0.05）。说明帕洛诺司琼与托烷司琼对控制急性期CINV的疗效相当，但前者对控制延迟性CINV的效果更优。本研究中帕洛诺司琼组全程（d1～7）解救用药使用率为13.2%，与文献报道的结果相近［12］，低于托烷司琼组的24.2%（P=0.057），提示了在多日化疗中重复使用帕洛诺司琼可能有助于减少解救治疗。

重复使用5-HT3RA时，其安全性仍是有待进一步验证的问题。本研究显示，与止吐药相关或可能相关的不良反应包括便秘腹胀、头痛和呃逆等，均为Ⅰ～Ⅱ度，帕洛诺司琼组与托烷司琼组的不良反应发生率相近，两者的安全性良好。其中便秘的发生率最高，帕洛诺司琼组为13.2%，托烷司琼组为16.5%。提示重复使用5-HT3RA时，可预先采取软化粪便的相应措施，如口服乳果糖等。而在一项重复使用帕洛诺司琼的文献报道中［12］，便秘的发生率仅为7.31%，低于本研究的结果，原因可能与止吐药物的使用天数、入组患者的临床特征等因素的差异有关。

本研究及已有的少量类似研究的结果表明［11-13］，在多日化疗中重复使用帕洛诺司琼对控制急性和延迟性CINV均有良好的效果，尤其是对延迟性CINV的疗效优于第一代5-HT3RA托烷司琼，而两者的不良反应无显著性差异。为了验证本研究的结果，由课题组牵头的一项多中心、大样本临床研究的注册工作已经完成（中国临床试验注册中心，注册号ChiCTR-INR-17010779），试验正在进行中。

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（2017-02-23收稿）

（2017-05-23修回）

（编辑：杨红欣 校对：周晓颖）

Efficacy and safety of multiple-dose 5-HT3 receptor antagonists in preventing multi-daybased and highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting

Han WANG,Hongxue WANG,Weimin XIE,Fanghui QIN,Yongkui LU,Wenxian ZHOU,Jing TANG,Yan LIU,Aihua TAN

Weimin XIE;E-mail:xieweimin3358@163.com

Objective:To evaluate efficacy and safety of multiple-dose tropisetron plus dexamethasone(DXM)versus palonosetron plus DXM for chemotherapy-induced nausea and vomiting.(CINV)in patients

multiple day-based highly emetogenic chemotherapy.Methods:Cancer patients who were receiving multiday-based highly emetogenic chemotherapy were randomly assigned to AB or BA groups.A randomized,cross self-controlled method was applied.Patients in AB group received palonosetron(0.25 mg)30 min before chemotherapy on day 1 and 3 or additional day 5 in the first cycle;and with tropisetron(5 mg)30 min before chemotherapy on day 1,2,and 3,or supplementary days(day 4 and 5)in the second cycle.Patients in BA group were treated with tropisetron in the first cycle and with palonosetron in the second cycle.Tropisetron and palonosetron were administered with DXM(10 mg)on day 1,followed by additional doses(5 mg)on days 2 to 5.Palonosetron group comprised patients in the AB group in the first cycle and BA group in the second cycle,whereas tropisetron group included patients in the AB group in the second cycle and BA group in the first cycle.Efficacy and safety of tropisetron versus palonosetron in preventing CINV were evaluated.Results:Ninety-one patients were included in analyses.At day 3,4,and 5,incidence rates of nauseainthepalonosetrongroupreached28.6%,30.8%,and24.2%,respectively,andthoseof thetropisetrongrouptotaled42.8%,47.3%,and 39.6%,respectively(P＜0.05).At day 4,5,and 6,incidence rates of vomiting in the palonosetron group measured 28.6%,18.7%,and 5.5%,respectively,and those of the tropisetron group reached 42.9%,34.1%,and 14.3%,respectively(P＜0.05).From day 4 to day 5,day 6 to day 7,and day 1 to day 7,the palonosetron group yielded significantly lower incidence rates of nausea and vomiting than tropisetrongroup(P＜0.05).Rate of rescue treatment in the palonosetron group was lower than that in tropisetron group(13.2%vs.24.2%,P=0.057).No statistical difference in toxicities was observed between the two groups.Conclusion:Palonosetron plus DXM features better efficacy than that of tropisetron plus DXM against delayed CINV induced by multiple day-based highly emetogenic chemotherapy,which was well tolerated in the two treatments.

multiple-day-based chemotherapy,nausea,vomiting,5-HT3 receptor antagonist,palonosetron

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.208

广西医科大学附属肿瘤医院乳腺、骨和软组织肿瘤内科（南宁市530021）

*本文课题受广西科学研究与技术开发计划项目基金（编号：桂科攻1598012-24）和广西医疗卫生适宜技术研究与开发项目基金（编号：S201509）资助

谢伟敏 xieweimin3358@163.com

Department of Breast,Bone and Soft Tissue Oncology,the Affiliated Cancer Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China This work was supported by the Science Research and Technology Development Project of Guangxi(No.1598012-24)and the Research and Development Projects of Appropriate Technology in Medical and Health Work of Guangxi(No.S201509)

王涵 专业方向为恶性肿瘤的内科治疗。

E-mail：dearhanhan_0907@qq.com