普罗布考对早期糖尿病肾病患者炎症反应及纤维化程度的影响

李怀山，张颖丽，吴恩亮，王青青

(滨州市人民医院，山东滨州256610)

自上世纪80年代普罗布考作为调脂药物在临床上应用以来，经大量药理及临床试验证实，普罗布考可从多个途径预防或延缓动脉粥样硬化的发生、发展，且这种作用独立于调脂作用［1］。近年有研究认为，普罗布考的抗炎作用可能对早期糖尿病肾病治疗有效，但相关研究却鲜有报道。为此，2010年5月～2013年12月，我们观察了普罗布考对早期糖尿病肾病患者血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、转化生长因子-β1(TGF-β1)的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期我院收治的早期糖尿病肾病患者100例，均符合1999年WHO制定的关于2型糖尿病的诊断标准，且尿白蛋白排泄率(UAER)为30～300 mg/24 h。排除有风湿、类风湿关节炎病史，精神病史，4周内有感染性疾病史，肝、肾功能不正常或依从性差者。按随机数字表法将患者分为观察组、对照组各50例。其中，观察组男28例、女22例，年龄43～70(51.3±7.2)岁，糖尿病病程5～16(9.4±1.4)年;对照组男26例、女24 例，年龄 45～75(51.7 ±7.7)岁，糖尿病病程 5～19(9.8 ±1.5)年。两组性别、年龄、病程具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组入组前4周采用口服降糖药或胰岛素控制血糖，空腹血糖和餐后血糖分别控制在7.0、10.0 mmol/L以下，控制蛋白质的摄入，饮食均限钠盐;入组后给予ACEI或ARB类药物控制血压，将血压控制在130/80 mmHg以下，并采用他汀类药物调脂治疗。观察组在对照组基础上加用普罗布考(颈复康药业集团有限公司，国药准字H10960161)0.5 g、2次/d。两组均治疗12周。

1.2.2 观察指标 ①胱抑素C(Cys C)、hs-CRP、TGF-β1检测:治疗前后抽取肘静脉血5 mL，1 500 r/min离心5 min，取上层血清保存待检。采用酶联免疫吸附法测定Cys C、TGF-β1，免疫比浊法测定hs-CRP。试剂盒均购于波音特生物科技南京有限公司。②UAER检测:治疗前后收集患者24 h尿液，采用法国ABX全自动尿液分析仪、免疫比浊法检测。③不良反应观察:观察两组治疗12周内的不良反应，如肝、肾功能异常等。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件，计量资料以±s表示，比较采用t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清 Cys C、hs-CRP、TGF-β1和UAER比较 见表1。

表1 两组治疗前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比较(± s)

表1 两组治疗前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比较(± s)

注:与同组治疗前比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

组别 n Cys C(mg/L)UAER(mg/24h)hs-CRP(mg/L)TGF-β1(ng/mL)观察组50治疗前 1.97 ±0.58 271.6 ±25.1 6.53 ±0.96 56.4 ±7.28治疗后 0.82 ±0.31＊＊#127.4 ±13.6＊＊#2.16 ±0.43＊＊#24.2 ±3.23＊＊#对照组 50治疗前 1.93 ±0.51 261.3 ±24.6 6.42 ±0.93 55.1 ±7.16治疗后 1.36 ±0.42* 201.2 ±18.3* 4.15 ±0.71* 39.4 ±4.91＊＊

2.2 两组不良反应情况 对照组出现咳嗽3例，转氨酶异常1例;观察组出现咳嗽2例，胃肠道异常4例;均未影响治疗，无其他严重不良反应发生。

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，是导致终末期肾病的原因之一。研究证实，糖基化终末产物的形成、炎症、氧化应激等均参与其发生、发展。当其发展至临床蛋白尿阶段即无法逆转，故糖尿病肾病的早期治疗至关重要。以往针对糖尿病肾病的治疗多采取积极的血糖、血压控制以改善代谢状态。近年有研究发现，肾素—血管紧张素系统(RAS)在糖尿病肾病的进展中起重要作用，ACEI和ARB类药物能阻断RAS，改善肾小球高灌注、高滤过，并且具有保护足细胞的作用［2］。因此，ACEI和ARB类药物成为糖尿病肾病的首选治疗药物，但其减少尿蛋白的效果有限，临床亟需更有效的替代药物。

目前研究认为，糖尿病并发症的共同基础是氧化应激，其机制是高糖引起细胞内线粒体呼吸链活性氧产生增多［3］。因此，糖尿病并发症可以采用抗氧化剂治疗，缓解病情的发展［4］。普罗布考最初作为一种调脂药物应用于临床，它可降低血浆TC和LDL-C，使泡沫细胞内的脂质外流，还能促进TC逆转运，从而维持细胞内TC的动态平衡。药学实验表明，普罗布考所含的丙丁酚是一种可摄入、蓄积于动脉内膜的抗氧化物质［5］。早期糖尿病大鼠摄入普罗布考后通过减少氧化物的的产生来减轻肾小球的病理改变［6，7］。在早期糖尿病肾病中，尿微量白蛋白是一项可以反映患者微血管病变情况的重要指标。早期糖尿病肾病患者多无血清肌酐的改变，但作为早期肾小球滤过率的指标却已有改变，可以反映肾功能的早期改变。本研究发现，两组治疗后血清Cys C和UAER均有明显降低，且观察组治疗后降低更明显。因此，认为加用普罗布考后早期糖尿病肾病的尿蛋白和肾功能均有明显改善。

hs-CRP是一个急性时相蛋白，主要反映患者的炎症状态，且敏感性及可靠性比较高。在糖尿病患者中，由于糖尿病的慢性炎症和胰岛素抵抗可以间接产生过多的 hs-CRP［8］，而且 hs-CRP本身通过干扰细胞信号传导通路引起糖尿病肾病的发生、发展［9，10］。近年研究发现，细胞因子与糖尿病肾病的病理改变及临床表现密切相关［11］。TGF-β1是纤维化的中心环节，参与细胞外基质纤维化的过程［12］，故采取有效措施抑制TGF-β1表达，能够为缓解糖尿病肾病进展提供新的治疗方案。体外实验表明，高糖可刺激系膜细胞分泌TGF-β1［13］。因此，糖尿病肾病患者肾脏纤维化进展更快。研究表明，血清TGF-β1水平可以作为糖尿病肾病肾间质纤维化的预测因子［13］。TGF-β1在早期糖尿病患者肾小球肥大中起介导作用［14］。本研究结果显示，两组血清hs-CRP和TGF-β1在治疗后均明显降低，并且观察组治疗后降低更明显。因此认为，加用普罗布考后可以更明显减轻糖尿病肾病患者的炎症状态，延缓肾间质纤维化程度，值得临床推广应用。

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