噻托溴铵治疗稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病的效果观察

姬 峰，韩智国，闫金波，许 韫，袁 圆

(1武警山东总队医院，济南250014;2武警山东总队卫生处)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的慢性肺部疾病，其气流受限不完全可逆，呈进行性发展。在我国城市居民中，COPD在所有死亡原因中居第4位，在农村则为首要的死亡原因［1］。对于稳定期COPD，GOLD指南推荐分级治疗，其中中重度COPD推荐采用规律吸入一种或多种长效支气管扩张剂及必要的康复治疗［2］。目前，支气管扩张剂仍然是控制症状的核心治疗环节，其中具有长效、高选择性特征的抗胆碱能药物噻托溴铵越来越受到关注。国外研究显示，噻托溴铵可以显著改善COPD患者肺功能、缓解呼吸困难症状、提高运动耐量、改善生活质量［3～9］，且可减少患者急性加重次数和延长急性加重发作间隔时间［6，10］。2012 年 1 月～2013年7月，我们观察了噻托溴铵治疗稳定期中重度COPD患者的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期在武警山东总队医院住院的稳定期中重度COPD患者56例。入选标准:①根据最新COPD诊治指南(2013年修订版)［2］确诊为稳定期中重度COPD患者;②40岁≤年龄＜75岁;③从未用过除沙丁胺醇以外的吸入性支气管舒张剂;④近4周未使用过任何抗胆碱能药物并无COPD急性发作;⑤近3个月内未给予全身糖皮质激素治疗;⑥患者能够正确使用单剂量干粉吸入器;⑦患者签署知情同意书。按随机数字表法将患者分为观察组、对照组各28例。其中，观察组男20例、女8 例，年龄(58.37 ±9.22)岁，BMI(21.38 ±3.87)kg/m2，病程(14.32 ± 8.97)年，吸烟(30.21 ±16.18)包/年;对照组男 21 例、女 7 例，年龄(57.34±9.13)岁，BMI(21.41 ±2.07)kg/m2，病程(14.62±8.85)年，吸烟(31.02 ±18.06)包/年。两组临床资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者按稳定期COPD进行常规处理，包括肺康复训练、戒烟、家庭氧疗等。观察组给予噻托溴铵联合布地奈德气雾剂吸入治疗，噻托溴铵干粉剂(商品名思力华，德国勃林格殷格翰公司)18 μg/吸、1 吸/次、1 次/d，布地奈德气雾剂(商品名普米克都保，英国阿斯利康公司)200 μg/吸、1 吸/次、2 次/d。对照组给予福莫特罗/布地奈德(商品名信必可都保，英国阿斯利康公司)吸入治疗，160 μg/4.5 μg/吸、1 吸/次、2 次/d。两组疗程均为48周。

1.2.2 观察指标 ①肺功能指标:分别于给药前和给药第4、24、48周检测第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)。肺功能检查应在不同日的相同时间段(2 h)内进行。采用德国耶格公司Master Screen LOS肺功能仪，重复3次，3次差值需小于5%，取最佳测量值。②急性加重次数及发作间隔时间:统计两组治疗前、治疗48周急性加重次数及发作间隔时间。③呼吸困难评分:采用修订的呼吸困难量表(MMRC)评分，评分时间同肺功能检查。④生活质量评分:采用圣乔治呼吸疾病问卷(SGRQ)评分，评分时间同肺功能检查。⑤不良反应观察:在研究开始前及结束时对所有患者进行常规体格检查、描记心电图、化验血尿常规和肝肾功能，随时记录研究期间发生的不良事件。

1.2.3 统计学方法 采用 SPSS19.0统计软件，计量资料以±s表示，结果比较采用t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肺功能指标比较 见表1。

表1 两组治疗前后肺功能指标比较(±s)

表1 两组治疗前后肺功能指标比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与同组治疗4周比较，#P＜0.05;与同组治疗24周比较，※P＜0.05;与对照组同期比较，ΔP ＜0.05

组别 n FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC(%) IC(L)观察组28治疗前 1.07 ±0.10 2.17 ±0.13 47.53 ±7.62 1.64 ±0.14治疗4周 1.18±0.11* Δ 2.26±0.14* Δ 51.02±8.16* Δ 1.82±0.17* Δ治疗24周 1.20±0.12* Δ 2.30±0.15* Δ 52.12±7.10* Δ 1.87±0.16* Δ治疗48周 1.21±0.14*#※Δ 2.35±0.17*#※Δ 53.07±8.11*#※Δ1.97±0.13#※Δ对照组 28治疗前 1.10 ±0.10 2.07 ±0.11 48.87 ±6.12 1.67 ±0.13治疗4周 1.11±0.12* 2.17±0.16* 50.11±6.67* 1.72±0.13*治疗24周 1.17±0.13* 2.24±0.14* 51.08±7.15* 1.76±0.16*治疗48周1.19 ±0.15 2.27 ±0.13 52.17 ±8.20 1.81 ±0.17

2.2 两组治疗前后急性加重次数和发作间隔时间比较 见表2。

表2 两组治疗前后急性加重次数及发作间隔时间比较(±s)

表2 两组治疗前后急性加重次数及发作间隔时间比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗48周比较，ΔP＜0.05

组别 n 加重次数(次/年) 间隔时间(d)观察组28治疗前 16±2 25± 7治疗48周 5±1*Δ 89±15*Δ对照组 28治疗前 15±3 26± 8治疗48周 10±2* 45±10*

2.3 两组治疗前后SQRQ、MMRC评分比较 见表3。

表3 两组治疗前后SQRQ、MMRC评分比较(分，±s)

表3 两组治疗前后SQRQ、MMRC评分比较(分，±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与同组治疗4周比较，#P＜0.05;与同组治疗24周比较，※P＜0.05;与对照组同期比较，ΔP ＜0.05

组别 n SGRQ评分 MMRC 评分观察组43.6 ±5.1 2.27 ±0.80 28治疗前 61.4 ±7.5 2.97 ±0.81治疗4周 40.2±8.3*Δ 1.55±0.33*Δ治疗24周 38.1±5.3*Δ 1.65±0.63*Δ治疗48 周 32.4 ±5.5*#※Δ 1.72 ±0.61*#※Δ对照组 28治疗前 62.7 ±7.9 2.94 ±0.79治疗4 周 47.3 ±6.7* 2.17 ±0.45*治疗24 周 45.3 ±4.7* 2.24 ±0.75*治疗48周

2.4 两组不良反应情况 观察组出现轻微声音嘶哑1例，经治疗症状很快消失。两组均未见有其他不良反应发生。

3 讨论

COPD是一种以持续存在的气流受限和气道功能失调为特征的疾病。胆碱能神经张力过高是导致COPD气道狭窄、呼气气流受限、肺过度充气及刺激黏液高分泌等病理生理学改变的重要机制之一，也是导致慢性气道阻塞的惟一可逆因素。

COPD稳定期药物治疗的目的是缓解患者症状、提高其运动耐量、改善患者生活质量。支气管扩张剂能解除支气管平滑肌痉挛，减轻气流受限，是控制COPD症状的主要治疗药物。联合吸入不同作用机制的支气管扩张剂可增强药物的支气管舒张作用，能有效改善COPD患者的过度充气和呼吸困难，并显著改善其各项肺功能指标。COPD全球防治倡议和美国胸科学会/欧洲呼吸学会的指南均推荐将抗胆碱能药物噻托溴铵等支气管扩张剂作为Ⅱ期以上稳定期COPD患者治疗的主要药物［2］。

噻托溴铵是第二代吸入型抗胆碱能药物，是一种新型、高效、长效的竞争性选择性M受体拮抗剂，通过选择性阻断M1和M3受体而起到扩张支气管、缓解气流阻塞的作用，可长时间阻断胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩，明显减少小气道闭合率，使气道扩张。噻托溴铵的扩张作用可持续24 h以上，在人体内吸收比较迅速［11，12］，目前在国内有较多关于其临床疗效较好的报道［13，14］。UPLIFT 研究证实，噻托溴铵能显著改善中重度COPD患者的肺通气功能，减轻呼吸困难症状，改善患者的运动耐量，减少急性加重次数，推迟急性加重的首次发生时间，降低病死率，显著提高生活质量［6］，并且可以延缓疾病进程。也有研究表明，噻托溴铵能发挥抗炎症细胞、成纤维细胞浸润的作用，进而减轻气道的黏液分泌，抑制IL-8和LTB4释放，改善COPD患者气道重塑，减慢其肺功能恶化［15～17］。

本研究结果显示，观察组治疗48周后，肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC和IC较治疗前明显改善，且各指标均优于对照组治疗后。两组治疗后急性发作次数明显减少、急性加重发作间隔时间明显延长、生活质量评分较治疗前明显改善，且观察组改善更明显。表明噻托溴铵联用布地奈德能显著改善COPD患者呼吸困难，增加运动耐力，提高生活质量。

综上所述，噻托溴铵可作为治疗稳定期中重度COPD的一线药物，且早期、持续应用可以带来持续的临床获益。但由于本研究收集的病例较少，所得到的结论具有一定的局限性，难免存在偏颇，在今后的研究中我们会扩大样本进一步研究。

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