2014年拉斯克奖

张 婷 王晓民

(首都医科大学基础医学院神经生物学系，北京100069)

拉斯克医学奖，(Lasker Medical Research A-wards)，全称艾伯特·拉斯克奖，是生理学和医学领域除诺贝尔生理学或医学奖外的又一项顶级大奖。该奖项始于1946年，是由纽约的阿尔伯特·玛丽·拉斯克基金会设立的，旨在表彰对医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员。拉斯克奖最初分为基础医学奖、临床医学奖和公众服务奖，后又增设特殊贡献奖，前两项专门授予科学家，其得奖者通常会在随后的一年得到诺贝尔奖，该奖项在医学界又素有“诺贝尔奖风向标”之称。拉斯克医学奖也是世界生物医学研究进展的一部编年史。

1 基础医学奖

内质网(endoplasmic reticulum，ER)在细胞内具有重要的生理功能，包括负责正确折叠蛋白质的合成转运、信号肽识别和糖基化修饰、Ca2+的贮存和调节，信号转导等。然而，当ER摄取、释放Ca2+紊乱或者蛋白质的加工运输出现障碍时，会引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ER中的未折叠或错误折叠蛋白导致特殊的转录应答，ERS可通过诱发未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)来维持内质网稳态和恢复细胞功能，是细胞适应的一种自身保护机制。ERS以及相伴随的UPR对决定细胞的结局起重要作用，严重或持续的内质网应激反应将导致细胞凋亡。那么，ER中的信号如何传递到细胞核?Kazutoshi Mori和Peter Walter对这一过程进行了研究和揭示，研究［1］结果表明其从酵母到人类高度保守，人类很多疾病都出现了UPR的功能异常或持续激活，以此为靶点将对糖尿病、肿瘤等疾病的治疗提供帮助。

Kazutoshi Mori(图1)，1958年出生于日本，1981年毕业于京都大学药学院，此时他对物理和化学产生浓厚兴趣。因受到诺贝尔奖相关工作的影响，Mori转向生物学并获得博士学位，对甘露糖结合蛋白(内质网中与高甘露糖型碳水化合物结合的肝脏蛋白)的生物学功能进行研究。1985年担任岐阜药科大学助理教授，其应用生物化学手段研究肿瘤细胞释放因子。之后，Mori决定到美国学习分子生物学。1989年Mori在美国得克萨斯大学从事博士后研究，对KAR2基因的启动子区域进行研究，并鉴定出3个不同的因子，它们独立地参与调控组成性、热休克蛋白和UPR诱导的 KAR2表达［2］。1993年，Mori及 Walter的学生建立了酵母筛选系统，并同时鉴定出Ire1p基因介导 UPR过程，将信号从 ER内传递到细胞质［3-4］。1993年至1999年期间，Mori回到日本，在日本京都研究院从事热休克蛋白方面的研究。1996年Mori鉴定出Hac1p是UPR过程中的转录因子［5-6］。在此基础上，Mori与Walter实验室对Hac1p基因的上游调节因子HAC1 mRNA进行大量研究［7-10］。随后，Mori将研究重点从酵母转移到哺乳动物，对哺乳动物中介导UPR的转录因子进行鉴定，发现了哺乳动物Hac1p的类似物 XBP1以及 ATF6［11-13］(图 2)。Mori目前是京都大学研究生院生物物理学教授。

图1 Kazutoshi Mori(来自拉斯克奖官方网站)

图2 哺乳动物细胞中介导UPR的三条主要通路［1］

图3 Peter Walter(来自拉斯克奖官方网站)

Peter Walter(图3)，1954年出生于德国，德裔美国人，德国柏林自由大学化学专业本科毕业，范德堡大学有机化学硕士、洛克菲勒大学生物化学博士。博士期间，Walter对蛋白如何在细胞内精确定位产生浓厚兴趣，并参与鉴定信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)，SRP指导分泌蛋白的新生肽段到达ER［14］。从洛克菲勒毕业后，Walter在加州利福尼亚大学旧金山分校建立了自己的实验室，在这里他带领自己的研究小组鉴定出内质网跨膜激酶/核糖核酸内切酶Ire1(与Mori同时)，该蛋白在内质网中专门负责未折叠蛋白效应的启动信号。之后，Walter实验室对这种现象的机制进行了系列研究，这些研究结果对人们理解内质网和疾病的关系十分重要。目前他是加州大学旧金山分校生物化学和生物物理学系主任和教授。

2 临床医学奖

帕金森病是多发于中老年人群的神经系统退变性疾病，自1817年发现至今仍病因不清、机制不明，其主要病理学改变为中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失导致投射到纹状体的神经递质多巴胺减少。患者的主要病症为静止性震颤、肌肉强直、运动徐缓等，由于其病程长、致残率高、缺乏有效治愈手段，患者及其家庭和社会的经济负担极其沉重，其本人完全没有生活质量。Mahlon DeLong对基底神经节环路的研究以及丘脑底核在运动调控中重要作用的发现，以及Alim-Louis Benabid对深部脑刺激治疗震颤的应用，通过深部脑刺激丘脑底核而使帕金森病患者震颤症状大幅改善，从而显著改善其生活质量［15］。

Mahlon DeLong(图4)，1966年毕业于哈佛大学医学院，对于大脑如何控制行为产生浓厚兴趣。1966至1971年，Mahlon DeLong于美国国家心理健康研究所(National Institute of Mental Health)进行科研训练，在导师Edward Evarts带领下研究基底神经节如何控制运动。1971年，DeLong来到约翰·霍普金斯医院(The Johns Hopkins Hospital)实习，1976年获得博士学位，1980年取得医师资格并开始进行科学研究。在此期间，DeLong及其同事将身体不同部位(脸、手臂、腿等)的运动与特定神经元放电相关联［16］，进一步研究发现基底神经节有两条平行通路在调节运动、情感及认知功能，具有不同的作用［17］。1990年，DeLong加入Emory大学，随着神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)的发现使帕金森病有了更理想的动物模型［17］，DeLong及其同事在MPTP灵长类动物模型中发现了内侧苍白球和丘脑底核的放电异常，并且，抑制丘脑底核活性能够改善动物的运动徐缓、震颤、强直等症状［18-19］。之后，DeLong等人在患者身上进行了尝试并获得巨大成功，在NIH的资助下进行了临床试验并证实有效［20］。

图4 Mahlon DeLong(来自拉斯克奖官方网站)

Alim-Louis Benabid(图5)，1942年出生于法国。1970年毕业于约瑟夫傅立叶大学(Joseph Fourier University)，1972年成为神经外科医生，之后进入住院医培训期间，于1978年获得物理学博士学位。博士期间对颅内压力的研究使其从数学和生物物理学角度认识大脑生理学。随后，Benabid继续留在约瑟夫傅立叶大学，担任生物物理学教授及神经外科医生。Benabid及其同事当时正在开展丘脑损毁术治疗帕金森病，然而，左旋多巴的发现使外科手术治疗遭到全面禁止［21］，因为外科手术带来的脑不可逆损伤是真实存在的。于是，Benabid等人在术中对患者进行脑功能区定位，试图最大程度规避外科手术带来的功能损伤。在电刺激不同脑区进行功能定位过程中，Benabid尝试将刺激频率从30 Hz至50 Hz提高到100 Hz，却意外发现其对震颤有很好的抑制作用，于是Benabid将其应用于临床并发现该刺激作用可逆，撤掉刺激，震颤又恢复了。在之后的改进中，Benabid大胆提出将高频刺激电极永久植入患者体内来避免多次开颅损伤(图6)，这种高频刺激对帕金森病患者以及特发性震颤患者带来了巨大疗效，且可持续一年以上［22］，并且其不良反应可以通过降低刺激频率或关闭电极而实现。对丘脑进行深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)的技术1993年在欧洲获批用于帕金森病或特发性震颤引起的震颤治疗，在美国于1997年获批。随着DeLong对丘脑底核的研究，Benabid尝试将DBS作用靶点改变为丘脑底核，效果更为显著［23］。

图5 Alim-Louis Benabid(来自拉斯克奖官方网站)

图6 深部脑刺激示意图(来自拉斯克奖官方网站)

3 特殊贡献奖

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约40万女性死于该病［24］。在许多大中城市乳腺癌已占妇女恶性肿瘤死因的首位，且其发病年龄逐渐年轻化，发病率呈上升趋势。Mary-Claire King对BRCA1基因位点的发现，使BRCA1和BRCA2突变成为女性乳腺癌发生的重要提示。该工作对于人类疾病的遗传学研究带来重要影响。与此同时，King通过DNA技术重聚失散人群、保护人权。总体来说，King的工作使基因组技术得到广泛应用与重视［25］。

图7 Mary-Claire King(来自拉斯克奖官方网站)

图8 乳腺癌家系研究(来自拉斯克奖官方网站)

Mary-Claire King(图 7)，1946年出生于美国，1965年毕业于卡尔顿学院(Carleton College)，获得数学专业学士学位。1972年于加州大学伯克利分校(University of California，Berkeley)获得统计学博士学位，之后转向遗传学研究。在导师Wilson的指导下，King发现黑猩猩和人类编码蛋白的DNA序列仅存在1%的差异，远比化石信息显示的结果更接近［26］。1973年，King来到 UCSF接受博士后训练，在导师Petrakis的指导下对乳腺癌的家族聚集现象进行研究。1976年至1995年，King在加州大学伯克利分校任遗传学和流行病学教授。在此期间，King应用数学模型对乳腺癌及遗传连锁性进行分析(图8)，发现了一个常染色体显性遗传的易感位点，携带该位点的女性发生乳腺癌的风险为82%，而普通人群为8%［27］。之后，King及其同事将该位点定位于染色体17q21［28］。King在1990年美国人类遗传学会的年会上公布这一发现之后，对该基因的克隆和测序相继展开，BRAC-1［29］和 BRAC-2［30］被发现并测序成功。尽管King没有最早克隆出BRAC-1基因，但King的工作完全改变了人类对基因在癌症中角色的认识。King的发现使我们认识到，很多重要的疾病都可以通过遗传易感性来解释和研究。1995年，King作为美国癌症学会教授加入华盛顿大学，她继续研究人类疾病的遗传风险，包括癌症、耳聋、精神分裂症以及环境对基因的影响［25，31-36］，她同时还参与了人类基因组计划［37-38］。

除此以外，King及其同事通过遗传学手段帮助在阿根廷战争中受害的家庭找到失散的儿童［39］，而且用此方法帮助了大量在战争中走失的士兵，达到了保护人权的目的。

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