丹红注射液治疗心脏X综合征的临床疗效

胡国玲，白秀萍，侯小路

心脏X综合征（cardiac syndrome X，CSX）是指具有典型心绞痛症状，运动负荷试验提示缺血性ST段压低并且冠状动脉造影正常，而冠状动脉血流储备降低的一组症候群，其不包括心外膜冠状动脉痉挛、左室肥厚及瓣膜性心脏病所致的病损，属于冠状动脉微循环障碍的范畴[1]。该类患者占心绞痛患者总数的10%～15%，但其机制上未完全明确。目前，中药治疗已逐渐应用到CSX患者的治疗中，丹红注射液，由丹参、红花组成。具有活血化瘀，改善心肌供血等功效，本研究旨在研究丹红注射液改善心脏X综合征的疗效及其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年2月至2013年11月于哈尔滨医科大学附属第四医院心内科住院诊断为CSX的患者60例，其中男性21例，女性39例。采用随机分组方法将患者分为观察组（丹红注射液+常规治疗）30例和对照组（常规治疗）30例。

1.2 入选标准 结合心脏X综合征的诊断标准：①具有典型劳累型心绞痛症状；②发作时心电图显示有缺血性改变；③心电图运动负荷试验阳性：典型心绞痛发作或试验中心电图以R波为优势的导联上出现ST段水平或下斜型压低≥0.1 mV并持续≥2 min；④运动试验可疑阳性，加做心肌核素或者超声心动图提示相关节段心肌缺血证据；⑤冠状动脉造影（CAG）：阴性（冠状动脉狭窄＜50%）[2,3]，并排除大的冠状动脉痉挛（采用过度换气试验，是一种无创、简便、安全并且特意性高的诱发冠状动脉痉挛的方法，具体为在CAG的过程中入选患者均快速呼吸5 min，频率为30次/分，检测心率、血压，连接12导联心电图，同时观察患者冠状动脉有无一过性的完全或次全闭塞即管腔直径狭窄＞90%以上，有无心绞痛发作及心电图有无ST段抬高，并于冠状动脉内给予硝酸甘油100～200μg注入，观察冠状动脉狭窄是否迅速消失）；⑥行X线胸部正侧位片未见异常；⑦超声心动图提示，心脏结构、形态及室壁运动均是正常范围，左心室射血分数≥55%。

1.3 排除标准 ①需要药物及胰岛素控制的糖尿病患者；②心包炎、心肌炎、心肌病、心脏瓣膜病、心功能不全、需应用抗心律失常药物治疗的严重心律失常、高血压性心脏病、高血压急症及低血压引起的心绞痛；③肺部、胸膜、消化系统、及骨骼肌肉系统等所致疾病引起的非心源性胸痛；④肝肾功能中重度衰竭；⑤肿瘤、免疫系统疾病及血液病；⑥甲状腺疾病；⑦近期或治疗应用雌激素类制剂或磷酸二酯酶-5抑制剂如西地那非等患者；⑧孕妇及哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 对照组常规给予阿司匹林（100 mg 1/日）口服，酌情联合β受体阻滞剂，钙离子拮抗剂（CCB）及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等治疗。观察组在常规治疗基础上给予丹红注射液（菏泽步长制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z20026866）40 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中静滴，疗程为10 d。治疗期间同时观察丹红注射液的安全性，如是否出现出血、肝肾功能受损、皮疹，发热等不良反应。

1.5 检测指标 所有入选对象入院后，禁食禁水、保持空腹8 h，于入院后第2 d及治疗10 d后清晨分别抽静脉血2 ml注入真空采血管，室温放置，待血液自然凝固10～20 min后，置于离心机上以3000 r/min离心20 min，即可分离出血清，取上清液分装于2 ml EP管内，编号后保存于-80℃低温冰箱，集中测定。以酶联免疫法测定血清内皮素-1（ET-1）、血栓调节蛋白（TM）及选择素-E（Es）值，均采用上海江莱生物科技有限公司生产的酶联免疫吸附（ELISA）测定试剂盒检测，实验严格按照试剂盒说明书操作，实验样品统一应用流水线式全自动ELISA工作站 ADDCARE ELISA 600（烟台艾德康神武科技有限公司生产）测定吸光度（OD）值，再应用ELISA数据处理软件，绘制出标准曲线后，计算出ET-1、TM及Es的值。入院常规测量生命体征及心电图检查，治疗前同步检查血、尿、便常规、血糖、血脂、肝肾功能。比较两组患者治疗前、后胸痛频率、静息心电图、运动负荷试验总时间及ST段压低1 mm时间变化。

1.6 疗效评定标准[4]①心绞痛疗效评定：显效：心绞痛消失或基本消失；有效：心绞痛发作次数、程度及持续时间明显减少≥50%；无效：心绞痛与治疗前基本相同。②心电图疗效评判标准：显效：心电图ST段及T波基本恢复正常，运动负荷试验由阳性转为阴性；有效：治疗后ST段回升0.05 mV以上，但尚未达到正常水平，倒置的T波变浅达25%以上或T波由平坦变直立；无效：ST段及T波倒置无好转[3]。显效与有效之和为总有效。

1.7 统计学方法 采用SPSS17.0软件包处理数据。计数资料采用χ2检验；计量资料比较以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前、后比较采用配对t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心绞痛改善情况比较 治疗10 d后，观察组患者显效19例，有效9例，总有效率为93.33%，对照组患者显效15例，有效7例，总有效率为73.33%。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 心电图疗效比较 观察组患者显效15例，有效10例，总有效率83.33%；对照组患者显效10例，有效7例，总有效率56.67%。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 运动耐量比较 两组患者治疗后，运动负荷试验中运动总时间和从运动开始至ST段压低1 mm时间较治疗前均获得了改善，治疗前后比较有显著统计学差异（P＜0.001，表1）；与对照组治疗后比较，观察组患者运动总时间及ST段压低1mm时间延长更明显，有显著统计学差异（P＜0.05，表1）。

2.4 血清ET-1、TM及Es水平比较 两组患者治疗前ET-1、TM及Es水平比较，不具有统计学差异（P＞0.05），两组患者治疗后ET-1、TM及Es水平均较治疗前降低（P＜0.01），且观察组患者较对照组降低更明显，两组患者治疗后ET-1、TM及Es水平差异有统计学意义（P＜0.01，表2）。

表1 两组患者临床资料比较

2.5 安全性问题 两组患者治疗过程中均未出现不良反应。

3 讨论

心脏X综合征（CSX）是一种相对少见的心血管疾病，因患者冠状动脉造影正常，但反复发生心绞痛症状，近年来逐渐被临床医师重视。对于CSX的预后，相关报道存在一定争议，国外部分数据显示，CSX患者与一般人相比，其存在更高的心肌梗死及脑卒中的发生率[5]。CSX患者与冠状动脉粥样硬化所致的心绞痛患者的转归相比，无明显特效治疗药物，症状易反复，经常就医，反复行冠状动脉造影或心脏CT检查，患者因长期反复胸痛而关心个人健康问题可出现焦虑、恐惧甚至抑郁等心理问题，导致其日常生活质量下降，同时浪费大量医疗资源。目前CSX病理机制尚未完全明确，国内外学者研究较多的有微血管功能异常、冠状动脉血流储备能力下降、炎症反应、血小板聚集和血液粘滞度增高等血液流变学因素，以及雌激素低落或缺乏、胰岛素抵抗、痛觉感知异常及神经因素等方面，其结论并不一致，大多数还处于探索阶段，但可以肯定的是冠状动脉血流储备能力下降、内皮细胞功能障碍及炎症反应在CSX中的作用已经得到大家的公认。

本实验所有患者心绞痛发作程度缓解明显，说明丹红注射液及常规治疗均有一定疗效，丹红注射液联合常规西药治疗疗效显著，总有效率达93.33%，与只应用常规西药治疗组比较差异有统计学意义，说明丹红注射液对CSX患者症状改善有帮助。同时对于运动负荷试验方面，丹红注射液也提高了患者的活动耐量，本实验中，观察组与对照组比较，其由运动开始到ST段压低1 mm持续的时间明显延长，运动总时间也明显延长，两组比较具有明显的统计学差异（P＜0.05）。运动负荷试验中，随着运动耐量的增加，心肌耗氧量亦随之逐渐增加，冠状动脉血流量也随之增加，当冠状动脉血流储备下降时，静息状态下可能不发生心肌缺血；但当心肌耗氧量增加，而冠状动脉血流量不能随之增加时便出现心肌缺血，心电图上可显示出心肌缺血性改变，当心肌耗氧量相同时，冠状动脉血流储备能力越高，心肌缺血程度就越小，若冠状动脉血流储备能力越低，心肌缺血程度就越大。本实验中，达到最大运动量时，观察组使CSX患者的运动开始到ST段压低1 mm持续时间和运动总时间均较对照组延长，说明丹红注射液联合常规西药治疗可使患者的冠状动脉血流量增加，心肌供氧增多，冠状动脉血流储备能力增强，运动耐量增强。

血管内皮细胞除了具有机械屏障、接受和传递信息功能的同时，还具有内分泌和代谢功能，能够合成和分泌血管活性物质，如内皮素（ET）、一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）和血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）等，从而调节血管舒缩功能。维持血管内皮功能正常和结构完整对血管壁的光滑和血流的通畅具有重要意义。ET-1主要分布在心血管系统，其通过激活钙通道增加Ca2+内流，使血管平滑肌细胞收缩，并具有类似生长因子的作用，能够促进平滑肌细胞增殖，是迄今发现的最强的缩血管活性多肽[6]。TM存在于血管内皮细胞表面，是一种由血管内皮细胞合成的单链糖蛋白J，其在机体的抗凝机制中发挥了重要的作用。正常血浆中TM水平很低，当血管内皮细胞受损，TM即脱落于血液中引起血浆TM水平明显升高[7]，血清TM的增高程度与内皮细胞损伤成正比，故在伴有内皮细胞损伤的血管疾病中，血清TM可作为血管内皮损伤的特异标志物，其血清或血浆水平检测已广泛作为诊断病情，监测病情变化以及衡量治疗标准的一项指标[8]。Es属于选择素家族成员，介导嗜酸性粒细胞、单核细胞和中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附，表达在活化的内皮细胞上，是机体发生炎症反应的标志物之一，当炎症反应开始时，多种细胞因子和炎症递质等刺激内皮细胞表达Es。有研究表明，在CSX患者血浆中TM与Es的水平明显升高，是CSX的危险因素[9]。

表2 两组患者治疗前后各项指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后各项指标比较（±s）

注：ET-1：内皮素-1；TM：血栓调节蛋白；Es：选择素-E；与治疗前相比，aP＜0.01；与对照组治疗后相比，bP＜0.05，cP＜0.01

项目 对照组（n=30） 观察组（n=30）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后运动平板试验总时间（s） 431.6±85.4 438.3±85.6a 437.9±91.6 486.9±83.0ab ST段压低1mm时间（s） 298.7±78.6 310.7±79.2a 301.7±82.0 351.9±69.2ab ET-1（ng/L） 90.50±10.13 76.21±9.75a 90.43±9.75 54.58±7.95ac TM（μg/L） 14.55±1.86 11.10±1.68a 15.53±1.77 7.01±1.49ac Es（ng/mL） 13.55±3.39 10.71±3.56a 14.09±3.48 7.50±2.71ac

丹红注射液主要由丹参和红花两种中药的有效成分构成，丹参中含丹参酮及丹参素等[10,11]，其中丹参酮IIA含量较高，具有扩张冠状动脉，改善心肌收缩力，降低心肌耗氧，改善冠状动脉内皮功能，抑制炎症反应等作用[12]；红花的主要成分为红花黄色素，中医认为有活血化瘀通脉舒络的功效，研究认为，红花黄色素具有扩张冠状动脉，促进受损内皮功能恢复，防止血栓生成，解除血管痉挛，改善微循环的功效[13]。

本研究通过观察丹红注射液改善CSX患者的疗效同时，对丹红注射液治疗CSX的作用机理也做了进一步的研究，发现丹红注射液不仅作用于血清中的C反应蛋白，对其他的炎症因子如Es也同样有降低作用，充分证明，丹红注射液具有降低炎症反应的作用，另外丹红注射液还能够降低血清中的ET-1和TM，这两种血管内皮细胞分泌的细胞因子在微血管内皮功能损伤时分泌增加，说明丹红注射液在改善内皮细胞功能方面也起到一定的作用。其可能的机制是丹红注射液通过修复受损内皮细胞，改善内皮功能，减少炎症反应对血管内皮细胞的损伤，从而使血中TM、ET-1水平降低。

本实验中未见患者出现不良反应，可见丹红注射液在临床上的应用是很安全的，建议在临床上推广应用。本研究证明了丹红注射液的心脏保护作用与其抑制降低ET-1、TM及Es有关, 为进一步阐明CSX的分子机制以及寻找其药物治疗的新靶点提供了新思路。

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