钯催化剂催化交叉偶联反应形成P-C键和复杂含磷化合物的研究进展

任铁钢，补朝阳，黎桂辉，李勇喆，何志鹏

（1.河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004；2.新乡学院 化学化工学院，河南 新乡 453000；3.河南大学 特种功能材料教育部重点实验室，河南 开封 475004）

使用金属及金属配合物催化各种偶联反应如Suzuki反应、Heck反应、Stille反应和Negishi反应等形成各种C-X键的方法已被广泛地应用于元素有机化合物的合成及研究中.其中钯类催化剂体系催化交叉偶联反应是形成C-P键的一个非常重要的方法.而含磷化合物尤其是含手性膦的化合物是开发特殊结构的药物、阻燃剂、催化剂和功能材料等的很普遍的方法.

二十世纪八十年代，HIRAO［1］和XU［2-3］分别报道了利用钯配合物催化亚磷酸酯或二烷基亚磷酸酯与卤代芳烃（图1）或芳基三氟甲磺酸脂的交叉偶联来形成P-C键的方法.此后，钯配合物催化交叉偶联反应形成P-C键的方法受到广泛的关注.

1987年，TUNNEY［4］等人用钯配合物催化芳基卤化物和三甲基甲硅烷二苯基膦的反应，随后IMAMOTO［5］和LIVINGHOUSE［6］进一步发展了膦-硼烷芳基化反应，且都获得了很高的产率.对钯类催化剂体系催化交叉偶联反应形成C-P键的研究虽然取得了很好的结果，但这种方法真正得到研究者的重视并应用到有机膦配体特别是手性膦配体的合成中却是在1990年，KURZ［7］报道了在钯催化下1，1′-联萘-二三氟甲磺酸脂和亚磷酸二乙酯或二苯基膦氧化物的P-C偶联反应之后.此后，钯催化的磷化反应就被广泛地应用于各种膦配体的合成中.

图1 钯配合物催化亚磷酸酯与卤代芳烃的反应Fig.1 The reaction of phosphite and halogenated aromatic hydrocarbons catalyzed by palladium complexes

1 亚磷酸脂为底物形成C-P键

钯催化下的亚磷酸二烷基脂与芳基卤化物的偶联反应是合成芳基磷酸酯的一个非常重要以及行之有效的方法，三氟甲磺酸芳基脂也被用作亲电试剂来合成新的P-C键.

在通常的反应中，亚磷酸二烷基脂是过量的，碱一般为三乙胺.在反应过程中，如果底物亚磷酸二烷基脂具有手性，则磷手性中心的构型不发生改变.而KURZ［7］的研究发现联萘酚双三氟甲磺酸酯与亚磷酸二乙酯反应时，即使亚磷酸二乙酯大大过量，也只生成单取代芳基膦酸酯，当用其他的亚磷酸二烷基脂代替亚磷酸二乙酯时这种情况一样存在.BRAVO-ALTAMIRANO［8］研究了钯催化直接形成H-芳基亚磷酸脂的反应，卤代的芳基、杂芳基、烯基、苄基和烯丙基均可得到较好的收率.卤代烯基和卤代烯丙基是首次作为此类反应的底物被报道.作者对底物的范围及可能的反应机理进行了讨论.反应如图2所示.

图2 钯催化亚磷酸酯与卤代烃反应形成H-芳基亚磷酸脂的反应Fig.2 The direct formation of H-arylphosphinates and related compounds by using palladium catalysis

随后，KALEK等［9］对此类反应的机理进行了进一步的探究（图3），探讨了不同类型的钯催化剂以及不同的配体对反应的影响.他们发现当使用醋酸根离子与二价的钯形成的配合物作为催化剂时，可以使这类反应获得最大的反应速率.同时作者采用31P NMR光谱研究了不同催化剂体系间的差异.这个发现为亚磷酸二乙酯与卤代的苯基在钯催化下的偶联反应的条件优化提供了理论依据.

亚磷酸二烷基脂与乙烯基卤化物或三氟甲磺酸乙烯酯在钯催化下合成乙烯基磷酸酯反应的一个最大的特点是反应前后乙烯基双键的构型保持不变［10］.反应条件与亚磷酸二烷基脂与芳基卤化物的偶联反应类似，Pd（PPh3）4为催化剂，碱一般为三乙胺，收率较高.反应如图4所示［1］.

ABBAS等人［11］利用钯催化偶联反应以廉价易得的商品化原料为前体，合成了天然磷酸酯的替代化合物，产物对酸碱敏感，用Pd催化偶联反应时，需要使用环氧丙烷作为缚酸剂来抑制副反应的发生.该反应是外源合成寡聚核苷酸的重要步骤.反应如图5所示.

图3 钯催化亚磷酸酯与卤代烃反应的机理Fig.3 Mechanism of palladium-catalyzed cross-coupling between aryl halide and H-phosphonate

图4 亚磷酸二烷基脂与乙烯基卤化物的偶联反应Fig.4 The cross-coupling between phosphite with vinyl halide

图5 天然磷酸酯的替代物的合成Fig.5 The synthesis for the substitution of natural phosphate

当然，手性膦配体的合成一直是研究者关注的重点，早在上世纪九十年代初，UOZUMI［12］就利用KURZ［7］的合成方法得到了手性单齿膦配体，而这些手性单齿膦配体的合成与应用又大大地推动了不对称催化化学的发展［13-14］，在Pd催化的烯烃不对称硅烷化，烯丙基甲酸酯的不对称还原，烯丙基的不对称烷基化、氰化、羰基化，金属与烯的不对称反应，二茂锆酰氯对烯酮的不对称1，2-加成以及1，3-烯炔的1，4-不对称硼氢化反应中已经广泛地应用到手性单齿膦配体作为反应物或催化剂配体，并且这些反应产物的ee值均较高.HAYASHI［14］制备了两种手性单齿膦配体（MeO-MOP）与其双蒽基类似物（图6）.这类配体与Pd的配合物在多种不对称催化反应中表现出很强的催化活性和良好的选择性.作者通过烯烃的不对称硅氢化反应考察了该催化剂的催化活性与选择性.反应具有很高的收率（＞90%），同时选择性也很好（alkyl-substituted terminnal olefins：92%～97%ee；bicyclo［2，2，1］heptene derivatives：92%～96%ee；styrene derivatives：89%～96%ee；cyclic 1，3-dienes：80%ee）.所得的产物通过对C-Si键的氧化能够转化为手性醇类化合物.

图6 手性单齿膦配体的合成Fig.6 The synthesis of chiral monodentate phosphine ligands

CAVAZZINI等［15］在HAYASHI合成方法的基础上，通过在配体尾基位置引入全氟烷基得到新的手性单齿膦配体，而这种全氟烷基的引入有利于配体的循坏使用.在三氟甲苯溶剂中，这种手性单齿膦配体作为催化剂催化烯丙基的不对称烷基化反应，可以得到高达87%ee值的手性产物，反应后催化剂容易回收再使用.

2 次膦酸脂为底物形成C-P键

次膦酸酯中磷原子上直接连有两个氢原子，因此在与卤代烃反应的时候可以有选择的与一分子或两分子的卤代烃发生偶联反应进而生成单芳基或双芳基次膦酸酯.为了抑制双芳基次膦酸脂的生成，可以适当的提高次膦酸脂的加入量，使得到的单芳基膦酸脂的含量增高［16］.如果增大反应底物中芳基卤化物的配比，则能够得到较高收率的对称双芳基次膦酸脂.

2001年，MONTCHAMP等［17］研究发现用次磷酸苯胺盐与芳基卤化物在烷氧基硅烷存在下反应，可以很容易地得到高产率的单取代次膦酸脂，避免了双芳基次膦酸脂的生成（图7）.当卤代烃为乙烯基溴代物或三氟甲磺酸乙烯酯时，就得到单乙烯基次膦酸脂.反应中烯烃的双键在反应前后构型保持不变［18］.

3 氧化膦为底物形成C-P键

三芳基或三烷基氧化膦经由二价的硅酸还原后可得到应用广泛的三芳基或三烷基膦.而三芳基或三烷基氧化膦可以由二芳基或二烷基氧化膦经钯催化与芳基卤化物进行偶联反应得到（图8）［19］.而由三氟甲磺酸芳基酯与二芳基氧化膦的钯催化的偶联反应则广泛应用于手性膦配体的合成中［19-20］.

4 膦为底物形成C-P键

为防止脱保护和五价膦的还原，通常采取直接由伯膦和仲膦与芳基卤代物的偶联反应得到仲膦和叔膦.而在研究钯催化此类的反应时由于CAI等［21］在研究膦与芳基三氟甲磺酸脂的偶联反应时，认为在反应体系中存在着大量的膦，会导致钯催化剂的毒化而失活从而使得反应无法得到想要的产品，转而使用NiCl2/dppe催化体系来合成仲叔膦.一段时间里钯催化体系催化此类反应的研究较少.1996年，HERD等［22-23］发现在钯催化下膦与芳基卤化物的偶联反应能够高产率地合成一系列膦配体（图9），钯催化此类反应的研究重新得到研究者的关注.HERD等合成了一系列的水溶性膦配体.反应具有很好的官能团耐受性，该研究为制备功能化的三芳基膦提供了一条便利有效的途径.BRAUER等［24］发现钯催化下二苯基膦或苯基膦与溴代碘代苯发生选择性膦化反应，得到溴苯基二苯基膦或二（溴苯基）苯基膦.产物很容易通过结构修饰后作为功能化的膦配体，也可以作为起始原料继续和亚磷酸二乙酯发生偶联反应，得到新型的水溶性膦配体，即含有磷酸盐的三芳基膦.随后研究者利用Pd催化的P-C偶联反应制备了多种功能化的新型水溶性膦配体［25］，包括分子中含有氨基酸结构的膦衍生物［26］.此外，KANBARA等［27］以1，3-二苯基膦丙烷和芳基二卤化物为原料，在PdCl2催化下合成了主链含三价P原子的有机磷聚合物.

图7 单取代次膦酸脂的合成Fig.7 The synthesis of monosubstituted phosphinate esters

图8 三芳基氧化膦的合成Fig.8 The synthesis of triarylphosphine oxide

图9 钯催化下膦与芳基卤化物的偶联反应Fig.9 Palladium-catalyzed cross-coupling reactions between primary or secondary phosphines and functional aryliodides

当卤代烃为乙烯基卤化物或三氟甲磺酸乙烯酯时，与伯或仲膦通过Pd催化的P-C偶联反应可以制备乙烯基叔膦化合物.反应时C＝C键的构型保持不变（图10）［28］.KAZANKOVA［29］以PdCl2（PPh3）2为催化剂，在三乙胺存在下，通过二苯基膦与卤代烯烃的偶联反应得到了产率高达97%的叔膦.

5 含硅、硼杂原子的膦化物为底物形成C-P键

除了常见的含有P-O键的化合物作为底物形成C-P键外，分子中含有P-Si，P-Sn，P-B键的化合物也被研究者尝试作为底物形成C-P键.2003年，KABALKA［30］报道了Pd（OAc）2催化亚磷酸三烷基脂与乙烯基硼酸脂的偶联反应（图11），收率为55%～84%，反应前后C＝C键构型保持不变.反应通入O2可提高产物的收率，因为O2的存在能够抑制底物的自身偶联.当C＝C键上连有其他取代基时，也能获得较好的收率.此外，Ph2PSiMe3［29］、Ph2PSnR3［31］以及膦-硼烷复合物［32］作为底物应用于Pd催化的P-C偶联反应中，在手性膦配体的合成方面受到广泛的关注.

图10 Pd催化的仲膦与三氟甲磺酸乙烯酯的偶联反应Fig.10 The Pd-catalyzed cross-coupling reactions of diphenylphosphine and vinyl triflates

图11 亚磷酸三烷基脂与乙烯基硼酸脂的偶联反应Fig.11 The Pd-catalyzed cross-coupling reactions of vinylboronate esters with triethyl phosphite

6 结论与展望

经过近几十年的发展，Pd催化的P-C偶联反应在合成各种不同类型的有机膦配体中起到越来越重要的作用.通过将C-P偶联反应与C-C偶联反应相结合，此类反应的使用范围得到了很大增加.同时离子液体和超临界CO2［33］等新型反应介质的使用，使得此类反应的效率和选择性都大大提高，环境污染减小.Pd催化的P-C偶联反应在药物、生物农药、新型催化剂、新材料等领域的应用均具有非常广阔的前景.

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