HLA—G与VEGF在稽留流产患者血清及绒毛蜕膜组织中的表达及免疫学研究

哈斯图雅 李充璧

摘 要：自然流产发生率在妊娠中占据的比例越来愈大，受到产妇自身因素与各种不同外界社会因素的影响，自然流产率在全部妊娠中占到了10%～20%的比例。稽留流产是自然流产中的一种特殊表现形式，为了研究HLA-G与VEGF在稽留流产患者血清及绒毛蜕膜组织中的表达及免疫学表达情况，从Medline、PubMed、CBMdisc、CBISTIC医学数据库等处整理相关文献，并对所选文献进行综述评价。得到的结论是，免疫因素是稽留流产的重要原因之一。HLA-G能够保护胎儿不受到母体子宫NK的伤害，其在母体免疫耐受作用中发挥着十分重要的作用，而VEGF低表达也是造成稽留流产的因素之一。

关键词：HLA-G；VEGF；稽留流产

稽留流产指的是胚胎或者胎儿死亡滞留在宫腔内，而没能在有效的时间内排出体外，是一种特殊形式的自然流产形式。稽留流产不仅给患者的精神和身体带来严重的创伤，也给家庭带来极大的痛苦。其发病机制至今尚未完全阐明，可能是多个因素共同作用的结果。现代生殖免疫学研究中充分证实，正常的妊娠方式，有助于维持母体胎儿不受到免疫耐受情況的影响，一旦发生免疫耐受机制失调的情况，必然会造成病理性妊娠情况的发生，例如流产。

1 HLA-G和病理妊娠

妊娠被认为是一个特殊的半同种异体移植过程，该过程顺利、完整地进行依赖于母胎之间的免疫平衡。随着免疫学的发展，发现免疫因素在流产的发病中起着重要作用。王丽荣采用泼尼松、阿司匹林及肝素联合治疗及注射丈夫外周血淋巴细胞的方法能有效治疗自身免疫性反

复流产患者成功率达90% 以上[1]，结果表明，免疫因素是稽留流产的重要原因之一。

HLA分子的组成是一组被叫做组织相容性的复合物编码基因，其处于人体6号染色体的短臂之上，特点是多态性，其和个体间的多样性不同。HLA在特异性免疫过程中位于中心位置，假设一个细胞中表达的是一种外源性HLA分子，那么宿主免疫系统就将其破坏，一般HLA会分成三种主要类型：（1）HLA-I：其受控在A、C、E、F、G位点之上；（2）HLA-Ia，受控于A、B、C分子，具有多态性特点，多分布在有核细胞表面；（3）HLA-Ib：受控在E、F、G，分子表达受限在少数特定组织上。

有研究[2]已经证实，HLA和糖尿病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等疾病之间有明显关联。而在器官移植层面上，被移植的器官或者组织没有多高的存活率，主要受制于供、受者之间的HLA匹配程度如何。接受过多次数学的患者会出现费溶血性输血表现，大部分是因为患者的血液之中存在抗白细胞与抗血小板的HLA分子抗体而造成的，因为HLA复合体高度存在多态性特点，个体HLA复合体能够被看成是伴随个体终生特异性的遗传标志，所以HLA型现在医学上对亲子鉴定有十分重要的昼短。HLA和母胎之间存在十分密切的关系，母体的T细胞无法对胎儿组织中父方HLA分子有任何的识别，母体会对胎儿有耐受性。

HLA-G是一种低度多态性，其在选择性的胎盘表达上，存在于绒毛远端细胞滋养层面，但是多态HLA-Ia和HLA-II分子不存在于胎盘表现。HLA-G抗原多态性程度很低，胎儿和母体的HLA-G分子不存在显著差异，HLA-G抗原虽然不具备母体自身成分属性，可是也无法将其严格的看成是非己成分，母体的免疫系统对其辨别程度也相应的降低，这就造成母体无法顺利的识别胚胎这一物体而发生免疫排斥现象，妊娠子宫不会伤害胎儿的滋养层细胞，也不会伤害任何的非己胎儿滋养层细胞。陈帆[3]在体外试验过程中转染HLA-G1细胞株能够抵抗脱膜NK细胞的伤害。使用抗HLA-G单抗对滋养细胞层进行处理，可以逆转以上各种杀伤性表达效应。以上几种研究文献中表示HLA-G能够保护胎儿不受到母体子宫NK的伤害，其在母体免疫耐受作用中发挥着十分重要的作用。

2 VEGF在稽留流产中的关系

正常妊娠过程中，妊娠早期在一个相对缺氧的环境之中。有研究学者吕世一[4]对VEGF在妊娠妇女和非妊娠妇女血清中的研究表达中发现，妊娠早期血清VEGF水平存在明显提升，同时和孕妇妊娠时间有直接关联。在妊娠16周左右的VEGF升至最高值，孕晚期之后逐渐降低。但是先找流产患者在其妊娠初期阶段，sFLT-1在母体血清中的水平相比非孕妇高出多倍，可是先兆流产症状出现之后，在血清中的水平会在短时间内降低。sFLT-1是VEGF的其中一个受体，因此浓度改变所反映的是VEGF表达量的改变，韦舟玲等研究结果[5]表示，VEGF在稽留流产患者当中血清表达呈低表达形式，据此结果可以推导得出血清与绒毛之中的VEGF低表达会造成稽留流产，VEGF表达于缺氧环境中，造成胚胎血管生成情况严重不足，无法和胚胎与胎盘的血液要求想满足，同时也无法对绒毛滋养细胞的入侵有任何积极性作用，容易造成滋养细胞出现浸润受阻的情况，加快胚胎死亡[6]。胡瑞华对早期流产妇女血清检查发现自然流产患者中VEGF 水平较正常妊娠者显著降低[7]，sFlt-1水平则显著升高，认为在稽留流产的病因中VEGF 及sFlt-1的稳态平衡是重要的因素之一。

3.结语

妊娠过程是一次成功的同种异体移植过程，HLA-G从多种机制中诱导出现母胎耐受性，在正常的妊娠过程中，对HLA-G诱导免疫耐受机制做研究，有助于临床病理妊娠病因研究，对临床诊断与治疗都能够开辟一条全新的路径，另外在这个过程中，也会影响肿瘤、自身免疫疾病的免疫治疗和器官移植排斥预防等等方面的研究提供全新的思路。

参考文献

[1]王丽荣.免疫因素致重复流产患者的治疗观察[J].现代中西医结合杂志，2012，21（14）：1539.

[2]潘铁梅. 蛋白酶体亚基LMP-2、survivin和caspase-3在稽留流产绒毛及蜕膜组织中的表达特性及生物学意义[D].苏州大学，2013，01： 82-84

[3]陈帆. CRT、IAP及TSP-1在人稽留流产蜕膜组织中的表达及意义[D].郑州大学，2013. 05：434-437.

[4]吕世一. 稽留流产组织中VEGF与PAPP-A的表达及关系[J]. 海南医学院学报，2012，08：1016-1018.

[5]韦舟玲，庞丽红，杨冬梅，黎欧阳，石凌. VEGF在早期自然流产患者血清及绒毛组织中的表达及临床意义[J]. 微创医学，2012，06：582-584.

[6]潘铁梅，宋曙，陆秀萍，曹森杨，陈亦成，陈永珍. 蛋白酶体亚基LMP-2、Survivin、Caspase-3在稽留流产绒毛及蜕膜组织中的表达[J]. 南通大学学报（医学版），2013，02：94-97

[7]胡瑞华，李伟莉. 早期自然流产患者血清VEGF、sFlt-1水平的变化及意义[J]. 中医药临床杂志， 2012， 24（ 7） ： 625.

[8]许汴菊，李红梅. HIF-1α和VEGF在稽留流产患者血清和绒毛中的表达研究[J]. 中国妇产科临床杂志，2013，04：315-319.

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[10]Cartwright JE， Balarajah G. Trophoblast interactions with endothelial cells are increased by interleukin-1beta and tumour necrosis factor alpha and involve vascular cell adhesion molecule-1 and alpha4beta1. Exp Cell Res， 2005， 304（1）：328-333