非小细胞肺癌靶向治疗进展

徐进

摘 要：EGFR基因的突变、扩增和重排与非小细胞肺癌发生与预后相关，其相应的抑制剂亦在临床治疗研究中取得一定进展，该篇就根据EGFR-TKI的研究进展进行综述。

关键词：非小细胞；肺癌；靶向治疗

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，约占每年新发癌症病例的12%，是惡性肿瘤死亡的首要原因。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌病例的80%，其对放化疗不敏感，总缓解率低，目前对于非小细胞肺癌的治疗主要是以手术为主的综合治疗，但患者的总体5年生存率仍较低，晚期患者的5年生存率仅为15%，严重威胁患者的生命。对于非小细胞肺癌患者而言，其治疗大体思路为早期手术治疗，经病理分型后选择定期复查、放化疗及分子靶向药物治疗，应遵循个体化治疗的原则。随着分子靶向药物研究的不断发展，以表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶抑制剂为代表的分子靶向药物解开非小细胞肺癌治疗的新篇章，为经手术治疗后复发的非小细胞肺癌患者带来新的希望。EGFR基因的突变、扩增和重排与非小细胞肺癌发生与预后相关，其相应的抑制剂亦在临床治疗研究中取得一定进展，该篇就根据EGFR-TKI的研究进展进行综述。

EGFR属于erbB（HER）家族的一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。EGFR酪氨酸激酶功能区由外显子第18～24编码、突变主要集中在第18～21外显子。其中19外显子747～750 Leu-Arg-Glu-Ala片段的缺失和21外显子L858R点突变是最常见的类型，主要与酪氨酸激酶抑制剂TKIs治疗没感性有关者为G719X突变（18外显子）、LREA缺失（19外显子）和L858R及L861Q突变（21外显子）。在我国以18外显子突变和19外显子缺失多件，18和21外显子突变后肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性增加。

大量研究结果表明EGFR突变在全球人群中存在差异，EGFR突变和多种因素有关，亚裔、非吸烟、女性、腺癌的患者是EGFR-TKIs治疗的优势人群，在此人群中EGFR-TKIs治疗有效性可达40%以上。IPASS研究是首个比较EGFR-TKIs吉非替尼和一线标准化疗（紫杉醇/卡铂方案）的Ⅲ期临床试验，显示吉非替尼单药比紫杉醇/卡铂化疗具有更优的PFS、ORR和生活质量，但总生存期相似。分层分析显示EGFR突变型者一线应用吉非替尼的无进展生存期较化疗组显著延长，野生型刚好相反。WJTOG3405研究对比了吉非替尼与多西他赛+顺铂治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效，结果吉非替尼的客观缓解率和PFS均优于化疗。North-East Japan研究入组了200例伴有EGFR突变的缓则，对比化疗方案为吉西他滨/顺铂，发现对于伴有EGFR突变的缓则，吉非替尼的有效率均明显优于常规化疗，而无进展生存也达到9个月，较常规化疗的5.6个月明显提高 。由此可见，对于伴有EGFR突变的非小细胞肺癌选择性人群，TKI在有效率和无进展生存方面的疗效是肯定的，因此推荐用于一线治疗。目前尚无确切的数据说明TKI具有改善总生存的作用，但随着研究的深入，这一结果会逐渐清晰。

个体化治疗是医学领域最高的目标，是对每一个患者独特性的最大化尊重，也是群体治疗经验基础上的合理延伸，因此随着分子靶向治疗临床研究的深入，肺癌的治疗已经进入崭新的分子时代，而根据基因检测结果进行分子分型，进而合理选择合理的治疗方案实施个体化治疗必将成为今后肺癌临床治疗的主流。

参考文献

[1]Azzoli C G， Baker S， Temin S， et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non–small-cell lung cancer[J]. Journal of clinical oncology， 2009， 27（36）： 6251-6266.

[2]Ettinger D S， Akerley W， Bepler G， et al. Non–small cell lung cancer[J]. Journal of the national comprehensive cancer network， 2010， 8（7）： 740-801.

[3]Lynch T J， Bell D W， Sordella R， et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine， 2004， 350（21）： 2129-2139.

[4]Paez J G， J?nne P A， Lee J C， et al. EGFR mutations in lung cancer： correlation with clinical response to gefitinib therapy[J]. Science， 2004， 304（5676）： 1497-1500.

[5]Shigematsu H， Lin L， Takahashi T， et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers[J]. Journal of the National Cancer Institute， 2005， 97（5）： 339-346.

[6]Hirsch F R， Varella-Garcia M， Bunn P A， et al. Epidermal growth factor receptor in non–small-cell lung carcinomas： correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis[J]. Journal of Clinical Oncology， 2003， 21（20）： 3798-3807.

[7]Scagliotti G， Hanna N， Fossella F， et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology： a review of two Phase III studies[J]. The Oncologist， 2009， 14（3）： 253-263.

[8]Ciuleanu T， Brodowicz T， Zielinski C， et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer： a randomised， double-blind， phase 3 study[J]. The Lancet， 2009， 374（9699）： 1432-1440.

[9]Mitsudomi T， Morita S， Yatabe Y， et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor （WJTOG3405）： an open label， randomised phase 3 trial[J]. The lancet oncology， 2010， 11（2）： 121-128.

[10]Soda M， Choi YL， Enomoto M， et al. Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature， 2007， 448（7153）： 561-6.