米氮平治疗老年抑郁症效果及其对血清脑源性神经营养因子的影响

张玉琦 陈炯华（等）

[摘要] 目的 探讨米氮平治疗老年抑郁症的临床效果和安全性及其对血清脑源性神经营养因子（BDNF）的影响。 方法 2011年12月～2013年10月就诊于南京医科大学附属精神卫生中心，符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版（CCMD-3）抑郁症诊断标准的老年抑郁症患者62例，进行为期8周的开放性米氮平治疗，以汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和临床疗效总评量表（CGI）为评估临床疗效的工具。在入组时和8周的开放性治疗结束时检测BDNF。 结果 完成研究的老年抑郁症患者58例，所用米氮平的平均剂量为（31.3±7.8）mg/d。米氮平治疗8周后HAMD总分、病情严重程度、疗效总评和疗效指数与治疗前相比明显下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；治疗后体重稍有增加，但差异无统计学意义（P > 0.05）；BDNF较治疗前明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。副作用主要为过度镇静、入睡时下肢不适、头晕、腹泻。 结论 米氮平治疗老年抑郁症安全、有效，能提高BDNF水平。

[关键词] 老年；抑郁症；米氮平；脑源性神经营养因子

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）10（b）-0064-05

Effect on efficacy and BDNF of Mirtazapine in elderly patients with major depression

ZHANG Yuqi1▲ CHEN Jionghua2 LI Guilin1 ZHANG Feng1 CHEN Caixia1 XIA Minghua1 ZHANG Changsong3 ZHAO Xingfu1▲

1.Department of Geriatric Psychiatry， Wuxi Mental Health Center Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Wuxi 214151， China； 2.Department of Brain， Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing 210028， China； 3.Department of Laboratory Medicine， Changzhou Tumor Hospital of Soochow University， Jiangsu Province， Changzhou 213000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Mirtazapine in treatment of elderly depression and impact on serum brain-derived neurotrophic factor （BDNF）. Methods From December 2011 to October 2013 for treatment at Wuxi Mental Health Center Affiliated to Nanjing Medical University， 62 elders who met diagnostic criteria for major depression in Chinese Classification of Mental Disorders （CCMD-3） were treated with Mirtazapine for 8 weeks， Hamilton depression scale （HAMD） and clinical global impression （CGI） were used to assess clinical efficacy of Mirtazapine. Serum BDNF at enrolled and after 8 weeks of open treatment was detected. Results Fifty eight patients completed the study， the mean dose of Mirtazapine was （31.3±7.8） mg/d. After 8 weeks of Mirtazapine treatment， HAMD total score， severity of illness， global improvement and efficacy index were decreased significantly compared with before treatment （P < 0.01）. The body weight slight increased after treatment， but the difference was not statistically significant （P > 0.05）. BDNF was statistically significant higher than pre-treatment （P < 0.01）. The main side effects were excessive sedation， lower extremity discomfort when falling asleep， dizziness， and diarrhea. Conclusion Mirtazapine in treatment of elderly depression is safe and effective， and it can increase BDNF levels.

[Key words] Elderly； Major depression； Mirtazapine； BDNF

越来越多的证据表明，老年抑郁症的临床症状群与中青年相比有较大的临床差异，症状多样化，趋于不典型，除临床具有显著的抑郁心境外，失眠、焦虑、易激惹等症状较为突出[1]，老年人经历空巢和配偶的离世更可能发生严重的抑郁症状[2]，并且常常因伴发躯体疾病和难以耐受药物不良反应而中断治疗，存在更高的自杀风险[1，3-5]，给患者本人和家庭带来痛苦，严重影响老年人的生活质量[5]。许多老年抑郁患者还具有双相性[6]，更增加了临床治疗的难度。血清脑源性神经营养因子（BDNF）在抑郁症患者是降低的，并且与其症状的严重程度呈负相关[7-8]。国外报道米氮平比其他抗抑郁剂能更快地缓解抑郁症的临床症状[9]，可迅速改善伴有失眠、焦虑、情绪激动和自杀念头抑郁症患者的睡眠质量[10]，对老年抑郁症安全有效，罕见国内报道。本研究对58例老年抑郁症患者给予米氮平治疗8周，并于用药前及用药后8周分别对BDNF进行了检测，现将研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究涉及的研究对象是2011年12月～2013年10月连续就诊于南京医科大学附属精神卫生中心精神科门诊或住院的患者，符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版（CCMD-3）关于抑郁症的诊断标准，年龄≥60岁，汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17项）评分18分[11]。排除双相情感障碍、精神分裂症、精神活性物质所致精神障碍等。本研究经医院伦理委员会批准通过，并且患者知情同意。同期门诊或住院的老年抑郁症患者582例，本研究纳入病例62例，脱落4例，其中2例随子女到外地失访，2例病情好转后自行停药，实际完成研究58例。其中，男21例（36.21%），女37例（63.79%）；年龄60～88岁，平均（76.8±4.3）岁；病程1个月～15年，平均（11.3±5.4）个月；合并躯体疾病情况：合并脑卒中20例，高血压22例，糖尿病20例，脂肪肝9例，冠心病7例，各种癌症5例。

1.2 研究方法

1.2.1 服药方法 根据患者的病情和躯体情况，米氮平[华裕（无锡）制药有限公司生产，30 mg/片]初始剂量7.5 mg或15 mg，以其病情和耐受性逐渐增加剂量，最大剂量45 mg，晚上睡前0.5～1 h顿服。对于睡眠障碍较重患者可加服苯二氮■类镇静剂，2周内米氮平加至治疗量时渐减直至停用。对于合并躯体疾病需要治疗的患者，所服药物与米氮平间隔1 h服用。患者入组时即告知研究人员的电话，以方便患者及其家属与研究人员联系。

1.2.2 量表评定 由经过培训的2名以上的副主任医师对研究对象采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）与临床疗效总评量表（CGI）[12]，分别在米氮平治疗前和米氮平治疗后8周评定。国内外研究证实HAMD具有良好的信度和效度，由17项组成，由0～4 五个等级评分。用于总体临床疗效评定的CGI量表，包括病情严重程度（SI）、疗效指数（EI）和疗效总评（GI）三项，SI采取根据患者的病情由0～7 八个等级的评分评估；EI是根据综合治疗的效果和治疗引起的副作用评定；GI是采取根据患者的病情与研究开始时比较由0～7八个等级的评分评估。

1.2.3 血清BDNF测定 在患者入组的次日清晨，空腹肘部静脉血采集5 mL，恒温水浴箱中静置1 h，以3000 r/min，离心5 min后，吸取上清液（血清）放于1.5 mL离心管，-20℃冰箱储存备用。血清BDNF水平采用酶联免疫吸附法（ELISA）集中测定，批间变异系数小于5%，批内变异系数小于4%。试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，敏感性<2 pg/mL，范围为31.2～2000 pg/mL。

1.3 临床疗效评定标准

采用HAMD于治疗前、治疗后各评定1次，临床疗效按HAMD减分率评定，减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效。显效=痊愈+显著进步。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用配对t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年抑郁症患者临床米氮平剂量及疗效

米氮平的开始剂量为7.5～15 mg/d，平均（12.8±6.2）mg/d。治疗剂量为15～45 mg/d，平均（31.3±7.8）mg/d。8周结束时20例痊愈，24例显著进步，好转14例，无效0例，显效率为75.86%。

2.2 米氮平治疗前和治疗8周后临床症状及血清BDNF的变化

58例老年抑郁症患者米氮平治疗8周后的HAMD总分较米氮平治疗前明显下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。米氮平治疗8周后的SI、GI和EI与米氮平治疗前相比也明显下降，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；8周治疗后体重稍有增加，但差异统计学意义（P > 0.05）；米氮平治疗8周后的BDNF较米氮平治疗前明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

表1 58例老年抑郁症患者米氮平治疗前和治疗8周后临床症状

及血清BDNF变化（x±s，n = 58）

注：HAMD：汉密尔顿抑郁量表；CGI：临床疗效总评量表；SI：病情严重程度；EI：疗效指数；GI：疗效总评；BDNF：脑源性神经营养因子

2.3 性别不同的老年抑郁症患者比较

在年龄、病程、米氮平开始服用剂量、8周末服用剂量、治疗前及治疗8周后HAMD评分、SI、BDNF以及治疗后GI、EI等方面，老年抑郁症患者在男女性别之间差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.4 副作用

在为期8周的治疗过程中，患者均未发生严重的不良反应，仅有的不良反应：过度镇静11例，入睡时下肢不适8例，头晕4例，未影响治疗的腹泻2例，不良反应均出现在1～2周内，患者均能耐受，经过任何处理，过度镇静症状多数在2～3周内消失；在研究的整个过程中，未出现兴奋和诱发躁狂发作等副作用。

3 讨论

老年期由于生理、心理的变化，老年人对生活的适应能力较青壮年减弱，应激状态下容易引起抑郁等心理障碍。老年抑郁症可单发，也可以继发于各种躯体疾病，如高血压、冠心病、糖尿病以及各种癌症等。有些患者在家庭等社会因素刺激下诱导起病，也有许多患者发病没有明显的诱因和病因。约70%以上的老年抑郁患者在抑郁的背景上产生焦虑和激越，自杀率远远高于一般人群。治疗的目的在于减轻患者的抑郁症状，预防自杀、复发或症状复燃，提高患者的生活质量[5]。老年抑郁症患者合并躯体疾病较多，常常需要服用多种相应的药物，药物之间的配伍禁忌是临床医生和患者必须要关注的，米氮平较少与其他药物有配伍禁忌[13]，并且米氮平过量也不太可能造成严重的不良反应[14]，比较适用于老年患者，尤其是合并躯体疾病的老年抑郁症患者。

本研究采用米氮平对58例老年抑郁症患者进行了为期8周的治疗，获得了比较好的临床效果，显效率达75.86%。经8周的治疗后SI、GI和EI都有明显改善，表明老年抑郁症患者服用米氮平治疗有较好的效果。尤其对伴有焦虑、睡眠障碍以及对合并躯体疾病的老年抑郁症患者显示其优良之处。国外报道也取得了相似研究结果[15-16]，能在短期内缓解老年抑郁症的主观躯体不适、焦虑、睡眠障碍等主诉症状，对于老年抑郁症的早日康复回归社会有明显的益处，能有效地提高患者的生活质量。

米氮平是去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）能抗抑郁剂，通过阻断α2受体，促进NE释放，增强NE能神经传导，引起5-HT释放增加；通过阻断5-HT2和5-HT3受体的作用可促进5-HT1A受体介导的5-HT传递，同时阻断5-HT能神经元末稍的受触后抑制性，促进5-HT的释放，最终通过促进NE和5-HT神经传递。因此，米氮平不仅对抑郁症有治疗作用，而且对焦虑症有较好的抗焦虑作用。同时米氮平又具有抗组织胺受体（H1）的特性，因而起着镇静的作用[15-16]。米氮平对细胞色素P450酶的抑制作用小，与其他药物合并使用时较少引起药物间相互作用[17]，据报道心血管病伴有抑郁的患者接受米氮平抗抑郁症治疗可提高患者的生存率[18]。因此比较适合应用于伴躯体疾病，尤其伴有心血管病的老年抑郁症患者。

本研究结果显示，老年抑郁症患者服用米氮平治疗的平均剂量为31.3 mg/d，对性别不同的患者均有明显的疗效。治疗期间患者的副作用较少，一般在15 mg/d左右时出现，仅仅是患者能够耐受的恶心、入睡前双下肢不适、腹泻，患者2～3周内无需任何处理可自行缓解，剂量增加至45 mg/d时也没有明显增加患者的副作用少。老年抑郁症常常伴有入睡困难，建议米氮平使用于有睡眠障碍的患者，在入睡前服用，如是过度镇静作用反而有利于患者入睡，成了治疗作用。

本研究结果显示治疗8周后在临床疗效好转的同时，血清BDNF较治疗前明显提高。可能是由于米氮平可增加BDNF基因mRNA表达的水平，从而改善血清BDNF水平[20]。Katsuki等[20]将84例符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第四版修订版（DSM-Ⅳ-TR）标准的抑郁症患者进行4周的米氮平治疗观察，发现米氮平可改善血清BDNF水平。但国外也有报道[21-22]抗抑郁剂对血清BDNF的影响并不明显。BDNF主要分布于海马、大脑皮质、纹状体、基底前脑等胆碱能神经元中，是神经营养素家族的重要一员，具有调节细胞迁移、神经元存活和突触功能的作用。部分抑郁症的病理生理反应是异常的神经网络，异常的神经网络可能形成于早年生活关键期，受到负面环境经历影响，并导致皮质神经网络的组织再生不利。而抗抑郁药物通过BDNF介导，引起皮质可塑性的再激活可能使得连接不畅的神经网络再次连通，以便更好地适应一个正常的环境。而最近的研究显示，BDNF与女性抑郁症患者更具有相关性[23-28]。米氮平是如何通过调节BDNF而改善抑郁的具体作用机制有待于进一步探讨。

总之，本研究通过为期8周的临床研究，结果显示，米氮平可安全、有效地治疗老年抑郁症患者。然而，本研究仅仅是一种开放性的临床研究，而且样本量偏小，希望今后进一步扩大样本、增加对照组进行多中心的研究；并且进一步探讨米氮平改善血清BDNF的机制。

[参考文献]

[1] 郝伟.精神病学[M].6版.北京：人民卫生出版社，2011：103-112.

[2] Sikorski C，Luppa M，Heser K，et al. The role of spousal loss in the development of depressive symptoms in the elderly - implications for diagnostic systems [J]. J Affect Disord，2014，161：97-103.

[3] 张玉琦，徐文炜，袁国桢，等.TPH2基因单核苷酸多态性与单相抑郁症及其症状表型的关联分析[J].现代预防医学，2011，38（10）：1904-1907.

[4] 张玉琦，成义仁，李桂林，等.抑郁症自杀行为遗传流行病学对照研究[J].现代预防医学，2008，35（24）：4763-4766.

[5] 于新.老年精神医学新进展[M].北京：中华医学电子音像出版社，2011：26-34.

[6] Lee CI，Jung YE，Kim MD，et al. The prevalence of bipolar spectrum disorder in elderly patients with recurrent depression [J]. Neuropsychiatr Dis Treat，2014，8（10）：791-795.

[7] Diniz BS，Reynolds CF，Begley A，et al. Brain-derived neurotrophic factor levels in late-life depression and comorbid mild cognitive impairment：A longitudinal study [J]. J Psychiatr Res，2014，49：96-101.

[8] Varambally S，Naveen GH，Rao MG，et al. Low serum brain derived neurotrophic factor in non-suicidal out-patients with depression：Relation todepression scores [J]. Indian J Psychiatry，2013，55（Suppl 3）：S397-399.

[9] Watanabe N，Omori IM，Nakagawa A. Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression [J]. Cochrane Database Syst Rev，2011，7（12）：6528.

[10] Wichniak A，Wierzbicka A. The effects of antidepressants on sleep in depressed patients with particular reference to trazodone in comparison to agomelatine，amitriptyline，doxepin，mianserine and mirtazapine [J]. Pol Merkur Lekarski，2011，31（181）：65-70.

[11] 张作记.行为医学量表手册[M].北京：中华医学分电子音像出版社，2005：134-135，174.

[12] 吴文源.临床疗效总评量表（CGI）[M]∥张明园：精神科评定量表手册.长沙：湖南科学技术出版社，1998.

[13] Acharya T，Acharya S，Tringali S，et al. Association of antidepressant and atypical antipsychotic use with cardiovascular events and mortality in a veteran population [J]. Pharmacotherapy，2013，33（10）：1053-1061.

[14] Berling I，Isbister GK. Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity [J]. Clin Toxicol（Phila），2014，52（1）：20-24.

[15] Holland J，Bhogle M. Sertraline and mirtazapine as geriatric antidepressants [J]. Psychiatr Danub，2013，25（Suppl 2）：S286-290.

[16] Rothschild FB，Roche A，Jiménez-Genchi A，et al. Effects of mirtazapine on the sleep wake rhythm of geriatric patients with major depression：an exploratory study with actigraphy [J]. Pharmacopsychiatry，2013，46（2）：59-62.

[17] Prithpal SM，Dinesh KB，Randhir SD，et al. Efficacy and safety of add on low-dose mirtazapine in depression [J]. Indian J Pharmacol，2012，44（2）：173-177.

[18] Zuidersma M，Conradi HJ，van Melle JP，et al. Depression treatment after myocardial infarction and long-term risk of subsequent cardiovascular events and mortality：a randomized controlled trial [J]. J Psychosom Res，2013， 74（1）：25-30.

[19] Rogóz Z，Skuza G，Legutko B. Repeated treatment with mirtazepine induces brain-derived neurotrophic factor gene expression in rats [J]. J Physiol Pharmacol，2005，56（4）：661-671.

[20] Katsuki A，Yoshimura R，Kishi T，et al. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor（BDNF），BDNF gene Val66Met polymorphism，or plasma catecholamine metabolites，and response to mirtazapine in Japanese patients with major depressive disorder（MDD）[J]. CNS Spectr，2012，17（3）：155-163.

[21] Lee BH，Myint AM，Kim YK. Psychotropic drugs on in vitro brain-derived neurotrophic factor production in whole blood cell cultures from healthy subjects [J]. J Clin Psychopharmacol，2010，30（5）：623-627.

[22] de Azevedo Cardoso T，Mondin TC，Wiener CD，et al. Neurotrophic factors，clinical features and gender differences in depression [J]. Neurochem Res，2014，39（8）：1571-1578.

[23] 杨嫣华，权青云，徐晓霞，等.脑卒中后抑郁产生的相关因素、临床表现与治疗[J].成都医学院学报，2012，7（B9）：5.

[24] 聂容荣.针灸与西药治疗脑卒中后抑郁症疗效比较的系统评价[J].世界中医药，2012，7（2）：147-151.

[25] 许凤全，张莹，张林园，等.补肾疏肝化瘀方内服联合中药足浴治疗更年期抑郁症疗效观察[J].世界中医药，2013， 8（6）：640-641.

[26] 董洪坦，韩刚，朱晓晨，等.肝郁脾虚抑郁症研究进展[J].环球中医药，2014，7（2）：146-150.

[27] 汤久慧，张丽萍，吴沛然，等.加味温胆汤与氟西汀治疗抑郁症的临床对照研究[J].环球中医药，2013，6（4）：253-257.

[28] 彭淑芹，徐向东，赵海霞，等.四逆散对抑郁模型大鼠HPA轴、海马BDNF及其受体TrKB的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（5）：145-148.

（收稿日期：2014-06-24 本文编辑：张瑜杰）