吡格列酮对糖耐量减低并高胰岛素血症患者血浆同型半胱氨酸、内皮素的影响

吴标良 覃晓洁 王民登

[摘要] 目的 观察吡格列酮对合并高胰岛素血症的糖耐量减低（IGT）患者血浆同型半胱氨酸（Hcy）、内皮素（ET）的影响。 方法 将60例IGT并高胰岛素血症患者随机分为吡格列酮组和安慰剂组，各30例，分别予盐酸吡格列酮及安慰剂干预治疗15周，测体重指数（BMI）、空腹血糖（FBG）及负荷后血糖（2 h PG）、胰岛素（Ins）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素敏感性指数（ISI）、Hcy、ET等。 结果 治疗前后比较，安慰剂组差异无统计学意义（P > 0.05）；吡格列酮组FBG、2 h PG、HbA1c、空腹胰岛素（FIns）、负荷后2 h胰岛素（2 h Ins）、Hcy、ET水平较治疗前显著下降，ISI显著上升（P < 0.05或P < 0.01），两组治疗后比较差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 吡格列酮在增加胰岛素敏感性同时可降低血浆Hcy、ET水平，保护血管内皮功能。

[关键词] 糖耐量减低；吡格列酮；高胰岛素血症；同型半胱氨酸；内皮素

[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）10（b）-0061-03

Effect of Pioglitazone on homocystein and endothelin levels in patients with impaired glucose tolerance combined with hyperinsulinemia

WU Biaoliang1 QIN Xiaojie2▲ WANG Mindeng1

1.Department of Endocrine， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Baise 533000， China； 2.Department of ICU， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Baise 533000， China

[Abstract] Objective To observe effect of Pioglitazone on plasma homocystein （Hcy） and endothelin （ET） levels in patients with impaired glucose tolerance （IGT） combined with hyperinsulinemia. Methods 60 IGT patients were divided into two groups randomly： Pioglitazone group （30 cases） and placebo group （30 cases）. Placebo were given to placebo group， while Pioglitazone were given to Pioglitazone group for 15 weeks. The body mass index （BMI）， fasting and postprandial plasma glucose （PG）， insulin （Ins）， hemoglobin A1c （HbA1c）， insulin sensitivity index （ISI）， plasma Hcy and ET were observed. Results Indexes of placebo group showed no difference between before and after treatment （P > 0.05）. The levels of the fasting and postprandial PG and Ins， HbA1c， Hcy and ET dropped obviously in Pioglitazone group compared to both the baseline levels and the levels of placebo group at 15 weeks of treatment， the ISI increased markedly in Pioglitazone group （P < 0.05 or P < 0.01）， and showed statistical difference between the two groups （P < 0.05）. Conclusion Pioglitazone can improve insulin secretion and decrease the levels of Hcy and ET， protect the vascular endothelial function.

[Key words] Impaired glucose tolerance； Pioglitazone； Hyperinsulinemia； Homocystein； Endothelin

血浆同型半胱氨酸（Hcy）、内皮素（ET）是血管损害因子，与动脉硬化密切相关，研究发现2型糖尿病患者Hcy及ET含量明显高于正常人[1]。糖耐量减低（IGT）患者常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗（IR）。噻唑烷二酮类（TZD）是一种可以增加胰岛素敏感性（IS）的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ激动剂。本研究拟通过治疗后Hcy、ET变化观察，探讨吡格列酮对IGT并高胰岛素血症患者的血管保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经右江民族医学院附属医院（以下简称“我院”）伦理委员会批准，知情同意。共入选IGT患者60例，其中男39例，女21例，平均年龄（54.22±3.47）岁，除外其他胰腺病，甲亢，心脏、肝、肾、肺等严重并发症和入选前2周合并感染等患者。行标准75 g葡萄糖耐量（OGTT）试验，静脉血检测空腹及2 h负荷血糖（FBG和2 h PG），空腹及2 h负荷胰岛素（FIns和2 h Ins），ISI=1/FBG×FIns。IGT诊断标准：FBG<7.0 mmol/L，OGTT 120 min血糖为7.8～11.1 mmol/L（据世界卫生组织WHO 1999标准）。高胰岛素血症标准为FIns≥15 mU/L和（或）2 h Ins≥80 mU/L[2]。采用随机、双盲、安慰剂对照试验，各30例，安慰剂组男20例，女10例；平均年龄（54.27±3.84）岁；体重指数（BMI）（23.71±6.49）kg/m2。吡格列酮组男19例，女11例；平均年龄（54.17±3.13）岁；BMI（23.56±5.21）kg/m2。两组性别、年龄、BMI比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

15周内治疗组于每日早餐前给予30 mg盐酸吡格列酮（陕西辰济药业产，批号：100301）1次，同法对安慰剂组给予安慰剂口服，2～4周定期随诊。

1.3 观察指标

生化指标检测方法如下：血糖：己糖激酶法，Hcy：酶联免疫吸附法，ET：放射免疫法，FIns：化学发光法，分别由我院医学检验中心及核医学实验室完成测试。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计，计量资料正态数据以均数±标准差（x±s）表示，非正态数据取自然对数后使之转为正态，比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后不同指标比较

两组患者治疗前各项指标比较差异无统计学意义（P > 0.05），无失访患者。安慰剂组中各生化指标治疗前后比较差异无统计学意义（均P > 0.05）；吡格列酮组：治疗后FBG、2 h PG、FIns、HbA1c、2 h Ins、Hcy、ET降低，而ISI提高，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；两组比较差异亦有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 不良反应

吡格列酮组有1例出现轻度水肿，经处理好转。

3 讨论

IGT是糖尿病前期状态，在IGT状态下，周围组织对胰岛素不敏感，更多胰岛素被分泌出来控制血糖水平，因此胰岛素水平升高，导致高胰岛素血症，机体内高水平的胰岛素使患者进食更多，脂肪堆积，导致肥胖、高脂血症、高血压等症，加重胰岛素抵抗，引发高血糖，最终导致糖尿病[3]。目前研究表明，IGT与多种心脑血管疾病密切相关，IGT引发的餐后血糖升高，是血管动脉硬化、引起心脑血管病变的重要危险因子，大量研究证实降低餐后血糖可明显降低心脑血管的并发症[4-5]，IGT促使冠状动脉、脑动脉等外周动脉粥样硬化加重，显著增加心血管事件的发生率及死亡率[6]，同时，IGT还可向糖尿病方向发展，且血糖逐渐升高的过程对血管内皮功能损害不断加重，更可进一步诱发心血管并发症的发生[7]。

吡格列酮是TZD类药物，起着增加胰岛素敏感性的作用，其主要作用机制是通过与PPAR-γ相结合，从而激活肌肉组织、脂肪组织和肝脏组织等器官胰岛素受体所在组织的PPAR-γ，进一步增加多种相关蛋白合成，调控胰岛素基因应答转录，促进血糖的生成、转运、利用，同时减少肿瘤坏死因子（TNF）-α介导脂肪细胞释放游离脂肪酸，增加胰岛素敏感性，并通过提高敏感性而降低血糖，改善胰岛细胞功能[8-9]，此外，该类药物还可通过增加葡萄糖转运因子（GLUT）-4的功能提高摄取葡萄糖的能力，从而降低血糖[10]，此外，研究还发现吡格列酮具有降低血脂、降低机体炎性反应的作用，并可通过这些作用降低糖尿病心血管并发症[11]。本研究显示，吡格列酮组15周治疗后FBG、2 h PG、FIns、HbA1c、2 h Ins、Hcy、ET降低，而ISI升高，说明吡格列酮具有改善糖代谢和增加胰岛素增敏作用。

Hcy分子结构和形成过程较为复杂，主要由肾排出，维生素B12、叶酸等参与Hcy代谢过程。每当Hcy排泄和代谢受阻，其就在细胞内聚积，并进入血循环后导致高Hcy血症。高Hcy血症可快速使动脉血管内平滑肌的细胞成长，在特定的浓度范围内，可能会增加过氧化物水平，损伤动脉平滑肌细胞，加快动脉粥样硬化进展过程[12]，有研究表明改善IR可能会降低Hcy水平。研究还表明，Hcy与糖尿病心血管并发症密切相关，其为一种反应性的具有血管损伤作用的氨基酸，能导致血管内皮有机械性损伤，同时，其还可诱导炎症因子及血管平滑肌细胞的趋化作用，增加血小板的聚集黏附作用，促进血小板产生生长因子，扰乱花生四烯酸的代谢功能，使血栓素A2（TXA2）增多，这一切作用促使了动脉粥样硬化的产生[13-14]。ET是由内皮细胞分泌的一种环形多肽，能促使血管平滑肌细胞增殖，并具有收缩血管且升高血压的能力；其具有持久缩血管功能，能损伤血管内皮，导致巨噬细胞浸润，并使平滑肌细胞增殖、迁移，从而加快血管动脉粥样硬化进程[15]。ET主要由血管内皮细胞合成，和NO是血管内皮细胞产生的重要血管调节因子。ET可通过激活血管平滑肌纤维中Na+/H+和Na+/Ca2+交换，增加细胞内Ca2+浓度，持续产生缩血管效应[16-17]。其有3种亚型，其中ET-1生物活性最强，通过上述作用，增加血管平滑肌细胞Ca2+的浓度，导致缩血管效应的同时，还可调节多种炎症介质的产生[18]。ET同时是保持内皮细胞正常生理功能中的重要环节，ET代谢紊乱是动脉内皮功能受损的重要特征，ET长期处于高状态，可能会导致心脏、大脑、肾脏等器官和组织产生持续性微血管痉挛，导致血管的管腔狭窄和血管内皮的表面损伤，并加重缺血缺氧，还导致自身水平再增加，这种恶性循环是糖尿病引发血管病变的重要不利因素，从而进一步说明ET升高是血管中内皮功能损伤的重要标志。有学者联合使用丹参及黄芪注射液治疗不稳定型心绞痛患者发现，随着ET的下降，冠脉血流明显增加，表明降低ET可改善冠脉供血，保护血管功能[19]。本研究运用吡格列酮对IGT并高胰岛素血症患者干预治疗结果表明，吡格列酮可在改善胰岛素敏感性的同时降低血浆Hcy、ET水平，表明吡格列酮可保护血管内皮功能，降低心脑血管疾病风险。

[参考文献]

[1] 徐丽，王芳.2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸与颈动脉内膜中层厚度、血管内皮细胞损伤的相关性[J].江苏医药，2010，（7）：757-759.

[2] Rijkelijkhuizen JM，Nijpels G，Heine RJ，et al. High risk of cardiovascular mortality inindividuals with impaired fasting glucose is explained by conversion to diabetes [J]. Diabetes Care，2007，30（2）：332-336.

[3] 周晓燕，王玲玲，李雪，等.柴芍芩连煎剂对气郁湿热体质糖耐量低减患者的疗效观察[J].中国药房，2010，21（11）：1032-1034.

[4] 尹绢，寇光，邱元芝，等.伏格列波糖早期干预治疗对合并糖耐量减低老年冠心病患者的影响[J].中国老年学杂志，2014，34（2）：348-350.

[5] 窦悦，李双斌，吴冬垣.糖代谢异常与冠脉狭窄程度相关性研究[J].中国实用医药，2014，9（9）：119-120.

[6] 于凤泉，李群，李富元，等.血管重建治疗糖尿病缺血性血管病变对血管内皮生长因子及内皮素的影响[J].中国现代医药杂志，2014，26（1）：48-50.

[7] 滕艳萍，金宏伟，孙婷婷.糖耐量减低对心脑血管病变的影响及相关因素分析[J].中国伤残医学，2014，22（8）：147.

[8] 包恩义.吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效观察[J].中国实用医药，2014，9（1）：138.

[9] 王国爱.吡格列酮联合胰岛素治疗2型糖尿病疗效观察[J].实用糖尿病杂志，2014，10（2）：21-22.

[10] Rieusset J，Auwerx J，Vidal H. Regulationof geneexpression by activationof the peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma with rosiglitazone（BRL49653）inhumanadipocytes [J]. Biochem Biophys Res Commun，2009， 265（1）：265-271.

[11] 夏俊卿.吡格列酮治疗2型糖尿病并发心血管疾病的疗效观察[J].内科，2014，9（1）：32-33.

[12] 王立忠，尚小明，李燕，等.同型半胱氨酸对颈动脉平滑肌细胞增殖和氧化及基质金属蛋白酶-9表达的影响[J].中国全科医学，2010，13（10B）：3298-3310.

[13] 王萍，谷丽，孔德华，等.同型半胱氨酸及脂蛋白（α）与2型糖尿病大血管病变的相关性研究[J].现代中西医结合杂志，2014，23（3）：286-287.

[14] 顾成武，郭伟鹏，蒋世杰，等.脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平与颅内动脉粥样硬化的相关性[J].华西医学，2014，29（2）：207-209.

[15] 康平，朱海清，邓宝国，等.复方天麻蜜环糖肽片对慢性脑供血不足患者血浆一氧化氮和内皮素、脑血流动力学及认知功能的影响[J].中国医院药学杂志，2009，29（21）：1831-1833.

[16] 于凤泉，李群，李富元，等.血管重建治疗糖尿病缺血性血管病变对血管内皮生长因子及内皮素的影响[J].中国现代医药杂志，2014，16（1）：48-50.

[17] 吴静，吴晨光，徐志刚.内皮素、NO和TNF-α在早期糖尿病性心肌病发病中的作用[J].江苏大学学报：医学版，2010，20（3）：253-255，262.

[18] Penna C，Rastaldo A，Mancardi D，et al. Effect of endothelins on the cardiovascular system [J]. J Cardiovasc Med，2012，7（9）：645-652.

[19] 邓建平，刘海燕，杨刚，等.冠心病猝死患者心肌组织纤维连接蛋白及内皮素的表达[J].中国老年学杂志，2014， 34（3）：577-578.

（收稿日期：2014-06-27 本文编辑：张瑜杰）