急性溴敌隆中毒致神经系统病变3例报告

丁 曼， 孙晓敏， 初凤娜， 何 玲， 崔 俐

溴敌隆为第二代长效抗凝血灭鼠剂的代表，是一种适口性好、毒性大、靶谱广的高效杀鼠剂。因其毒性强、抗耐药性好而被广泛应用。现将我院近1 y内因服用溴敌隆中毒就诊于神经内科的3例病例报道如下。

1 临床资料

病例1，患者，男，22岁。因血尿4 d，头晕、呕血1 d入院。来院前4 d因情绪欠佳自服鼠药。4 h后出现血尿，当晚出现恶心呕吐胃内容物。当地误诊为尿路感染，给予抗感染治疗。次日出现鼻衄、静点针眼渗血，以及头晕、恶心、呕吐黑色血块。入院前1 d夜间头晕加重，并持续呕吐咖啡样物。凝血常规:凝血酶时间14.8 s，部分活化凝血活酶时间(APTT)137.4 s，凝血酶原时间 32.5 s，国际标准化比值(INR)0，凝血酶原活动度(PTA)0%，纤维蛋白原(FBG)4.93 g/L。尿常规:尿潜血(+)，尿酮体(+)，红细胞计数174.80/μl，红细胞 31.5/HPF。外院给予脱水及冷沉淀治疗后呕血好转，尿色变浅。来我院急诊行头部CT示:小脑出血，最大层面约4.2×2.5 cm，环池受压变窄(见图1)。急诊查体:血压120/80 mmHg，项强可疑，余正常。入院后查凝血因子:凝血因子 II 9.0%，凝血因子Ⅶ 1.8%，凝血因子Ⅷ175.5%，凝血因子Ⅸ 7.2%，凝血因子Ⅹ 6.0%。毒物筛查发现“溴敌隆”。治疗上给予输注新鲜冰冻血浆150 ml，维生素K1静点，脱水、抗自由基治疗。10 d后尿常规结果转阴。15 d后复查凝血常规:凝血酶原活动度72%，余正常。17 d后复查头部CT:小脑出血吸收期，脑室积水。经治疗20 d后，家属要求出院，建议继续肌注维生素K1，同时监测凝血常规，避免情绪激动及剧烈活动，变化随诊。

病例2，患者，男，18岁。因发作性抽搐伴恶心呕吐8 h入院。入院前1 d在网吧曾服用陌生人的饮料，8 h前突然出现流涎，言语不能，四肢活动不灵活，并出现一次发作性抽搐，表现为意识不清，双眼向右凝视，双上肢屈曲，双下肢强直。同时伴有口吐白沫，无大小便失禁。持续1～2 min缓解，遂来我院急诊。急诊查体:血压133/118 mmHg，意识朦胧，双侧瞳孔直径约4.0 mm，直接及间接对光反射迟钝，四肢可动，左侧Babinski征可疑阳性，腱反射亢进，余查体大致正常。行头部CT:未见异常高密度影。给予吸氧、地西泮15 mg静推，并收住院。入院后2 d神志转清，于当日夜间出现鼻衄及皮肤散在瘀斑。给予行毒物筛查发现“溴敌隆”。头部MRI:脑内多发异常信号，考虑为脱髓鞘病变，待除外中毒所致(见图2)。凝血常规:凝血酶原时间11.1 s，部分活化凝血酶原时间68.5 s，纤维蛋白原3.79 g/L，余测不出。尿常规:尿潜血()，红细胞计数:3816.8/μl，红细胞 6876.0/HPF。治疗上给予血液灌流，维生素K1及凝血酶原复合物纠正凝血。入院后3 d复查毒物筛查转阴，但凝血常规仍严重异常。由于经济原因，家属要求出院，告知溴敌隆作用时间长，存在迟发出血可能性，且颅内多发异常信号，出院后需继续使用维生素K1，定期监测凝血、血、尿常规、肝肾功能等，隔期复查头部MRI。

病例3，患者，女，61岁。因呕吐、意识不清及发作性抽搐1 d余入院。入院前1 d家人一同早餐后呕吐数次胃内容物。随即出现四肢无力，问话无应答及意识不清。在送往当地医院途中出现频繁发作性抽搐，表现为意识不清，双眼上视，牙关紧闭，上肢屈曲，下肢伸直，伴大小便失禁，无舌咬伤。每次持续约1 min。当地医院行腰穿:压力不详，脑脊液外观无色透明;常规检查:红细胞8～10 mmol/L，蛋白472 mg/L，葡萄糖5.81 mmol/L，氯119 mmol/L。头部 CT:未见异常高密度影。尿常规:蛋白质(+)，尿糖()，尿潜血()，尿白细胞 2081.8 μl，尿红细胞 120.9 μl，管型 5.46 LPF。血常规大致正常。为明确诊断来我院。入院查体:血压120/80 mmHg，心率115次/分，体温36.5℃，浅昏迷，双侧瞳孔直径2.5 mm，对光反射迟钝，压眶左侧肢体可动，右下肢有收缩，右侧Babinski征阳性，项强、Kernig征可疑阳性。尿常规:尿潜血(+)，尿葡萄糖()，尿蛋白(+)，尿酮体(+)，红细胞计数17.6/ μl，白细胞计数 370.8/ μl，白细胞 66.7/HPF。头部MRI:脑内白质多发异常信号，考虑脑白质病变(见图3)。患者入院3 d意识转清，提供线索发现自服鼠药，随即行毒物筛查发现“溴敌隆”。随后定期检测凝血因子检测(无异常)，生化、离子、血尿凝血常规、肝肾功能、BUN、心肌损伤标志物、血尿淀粉酶、脂肪酶等。患者逐渐出现肾功能不全、心肌受损、血小板减少、低蛋白血症、电解质紊乱-低钾、高钠、高氯、低钙血症。治疗上给予维生素K1肌注、补液抑酸限盐、补充血小板、血液灌流(一次)及对症治疗。经积极治疗12 d，肾功、心脏受损情况稍好转，但意识淡漠，离子紊乱未完全纠正、尿潜血仍阳性。家属放弃治疗，要求出院。

图1 小脑出血，最大层面约4.2×2.5 cm，环池受压变窄

图2 头部MRI:脑内多发异常信号，考虑为脱髓鞘病变待除外中毒所致

图3 头部MRI:脑内白质多发异常信号，考虑脑白质病变

2 讨论

溴敌隆属双香豆素类第二代抗凝血杀鼠剂。由于苯基取代甲基末端结构，使其具有高度脂溶性，并且比第一代抗凝血杀鼠剂强100倍［1］。其4-羟基香豆素结构与维生素K相似，竞争性拮抗肝脏对维生素K的利用，从而阻碍凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与活化，导致凝血时间与凝血酶原时间延长;同时其代谢产物亚苄基丙酮可直接损伤毛细血管壁，使其通透性增加而加重出血［2］。溴敌隆一般由消化道进入机体，经呼吸道和皮肤接触也可引起中毒。最常见的临床特征即出血，可发生于粘膜或任何器官［3］。实验室检查可发现凝血酶原时间、部分活化凝血酶时间及凝血酶时间延长;凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少［4］。对于任何一个有可疑病史，PT及APTT显著延长，并除外晚期肝脏疾病或先天性凝血因子缺乏的患者来说，不能除外抗凝血杀鼠剂中毒的可能。

我们报道的3例患者均出现不同程度的出血，1、2例患者PT、APTT出现不同程度延长，病例3患者出现血小板进行性下降。文献未曾报道因服用溴敌隆中毒致脑出血病例。若怀疑抗凝血杀鼠剂中毒，患者一旦出现中枢神经系统症状应除外是否存在颅内血肿的可能。病例2、3出现发作性抽搐，可能与鼠药吸收后出现强烈脑干刺激引起脑细胞持续兴奋所致。由于大脑白质对缺血缺氧的耐受力差，病例2出现了明显脑白质改变。病例3在住院期间出现严重的心肌、肾脏功能的改变及离子紊乱，既往溴敌隆中毒病例无相关报道，但其能否引起心肌、肾脏等改变需相关研究进一步证实。

Weitzel等［5］报道3例患者血清溴敌隆半衰期长达16～36 d，首次诊断后2 m血清中不能检测到溴敌隆，但出血倾向可持续超过100 d。因此即使早期PT、APTT达正常水平也需反复监测［6］。

维生素K1为治疗溴敌隆中毒的特效解毒剂。由于肌肉注射或静脉注射导致血肿形成及超敏反应可能性更大，口服维生素 K1更佳［3］。目前并不明确使用的最佳时间及剂量［7］。但多数研究支持长时间、高剂量补充［8］。国内有报道指出需持续使用2～3 m。总之，对于早期怀疑的患者应迅速进行毒物检测，并足量、持续使用维生素K1治疗。

［1］Park BK，Leck JB.A comparison of vitamin K antagonism by warfarin，difenacoum and brodifacoum in the rabbit［J］.Biochem Pharmacol，1982，31:3635-3639.

［2］刘初强.急性溴敌隆中毒8例临床分析［J］.医学信息，2011，7(24):7.

［3］Junshik Hong，Ho-Young Yhim.Korean patients with superwarfarin ntoxication and their outcome［J］.J Korean Med Sci，2010，25:1754-1758.

［4］Breckenridge AM，Cholerton S，Hart JA，et al.A study of the relationship between the pharmacokinetics and the pharmacokinetics of the4-hydroxycoumarin anticoagulants warfarin，difenacoum and brodifacoum in the rabbit［J］.Br J Pharmacol，1985，84:81-91.

［5］Weitzel JN，Sadowski JA，Furie BC，et al.Surreptitious ingestion of a long-acting Vitamin K antagonist/rodenticide，brodifacoum:clinical and metabolic studies of three cases［J］.Blood，1990，76:2555-2559.

［6］Katona B，Wason S.Superwarfarin poisoning［J］.JEmerg Med，1989，7:627-631.

［7］Bruno GR，Howland MA，McMeeking A，et al.Long-acting anticoagulant overdose:brodifacoum kinetics and optimal Vitamin K dosing［J］.Ann Emerg Med，2000，36:262-267.

［8］Wu YF，Chang CS，Chung CY，et al.Superwarfarin intoxication:hematuria is a major clinical manifestation［J］.Int J Hematol，2009，90:17017-17023.