多奈哌齐治疗痴呆的系统评价

杨南竹， 贠相华， 周玉颖， 吴玉秋， 王宏艳

痴呆是由多种中枢神经系统变性或缺血过程所引起的、影响患者社会或职业能力的认知功能缺陷综合征。痴呆影响患者的认知、行为和功能，并造成看护负担，迄今为止尚无根治方法，目前的药物干预只能延缓其进展和改善症状。多奈哌齐(donepezil)是一种胆碱酯酶抑制剂［1］，它可有效选择性抑制中枢神经系统中乙酰胆碱的降解，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善痴呆患者的记忆和智能状态。过去常用于AD的治疗。

近年来逐渐用于治疗VD、PD、LBD等其他病因造成的认知障碍。通过对文献报道的多奈哌齐治疗痴呆的对照研究进行Meta分析，进一步评价多奈哌齐治疗痴呆的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 资料 检索策略检索的数据库 Medline、EMBASE、Ovid、CNKI及万方数据库。检索词:多奈派齐、痴呆、Donepezil、Dementia等。均选取建库至2013年9月所收录文献。排除综述、信件、评论等类型的文章。

1.1.1 纳入标准 (1)研究设计为随机对照实验(RCT);(2)所有受试者均为痴呆患者，包括PD、AD、LBD、VD 等，诊断标准符合 NINDS-AIREN［2］或 DSM-IV［3］诊断标准;(3)干预措施:多奈哌齐不同剂量口服，治疗周期为12～24 w，具体方法(见表1);(4)各试验组间比较在人群性别、年龄、评分基线水平均无显著差异;(5)研究对象在研究前未应用其他抗痴呆药物治疗;(6)为避免剔除脱落数据所造成的偏倚，统计采用末次观测结转法(LOCF)等填补缺失值。

1.1.2 排除标准 (1)原文非中文或英文的文献;(2)重复报告;(3)动物实验;(4)多奈哌齐与其他胆碱酯酶抑制剂配对的随机对照试验、未设置安慰剂对照组的试验;(5)摘要或会议汇编;(6)Jadad量表评分＜5分者。

1.2 评定方法 从整体功能、认知功能、精神状态、行为4方面选取不同量表评价疗效。整体功能评价包括CIBIC+、CDR-SB;认知功能评价包括 ADAS-cog、MMSE;精神状态评价以NPI为评定标准;行为评价包括ADL和ADFACS。比较不同剂量多奈哌齐或安慰剂治疗前后不同量表差值变化。初始剂量5 mg，28～30 d改为10 mg，维持12～24 w的患者归入10 mg组。

1.3 纳入文献的质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用Jadad质量评分法，包括:(1)随机方法是否正确;(2)是否做到分配隐藏，方法是否正确;(3)是否采用盲法;(4)有无失访或退出，如有失访或退出时，原因是否描述清楚，是否采用意向性治疗分析方法(ITT)。

1.4 纳入文献的资料提取 从文献中提取下列信息:受试者例数、干预情况(干预措施、剂量、疗程)、结局测量指标、不良事件发生率等。2名评价员对纳入试验按照上述标准独立进行质量评价和资料提取，然后交叉核对，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。

1.5 统计学方法 统计分析软件采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用RR值为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差或标准化均数差为疗效分析统计量，各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学异质(P＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析;如各研究间存在统计学异质性(P＜0.1，I2＞50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若亚组之间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型分析。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献入选情况 共检索到198篇文献。初步阅读文章内容，入选21篇。其中4篇选用量表与本次分析不符，2篇未设计安慰剂对照组，1篇无具体数据，1篇为另外3篇的总结。因此本研究共纳入13篇RCT文献，患者共6146人，其中 AD2118人，VD3373人，PD550人，LBD105人。Jadad评分均为5分(见表1)。

2.2 多奈哌齐治疗前后评分差值的影响 不同剂量多奈哌齐对整体功能(CIBIC+，CDR-SB)认知功能(ADAS-cog、MMSE)的疗效优于安慰剂组(P＜0.00001):不同剂量多奈哌齐对精神状态(NPI)的影响与安慰剂无差异(P=0.12)。评价多奈哌齐对行为的影响有不同结果:应用ADL评分显示多奈哌齐与安慰剂疗效无差异(P=0.55);而应用ADFACS评分显示多奈哌齐更有效(P=0.0009)(见表2)。

2.3 不同剂量多奈哌齐治疗前后评分差值的影响Meta分析结果显示，5 mg与10 mg多奈哌齐在改善整体功能、认知功能、精神状态、行为等几方面评分差异均无统计学意义(见表3)。

表1 纳入文献的基本信息

表2 多奈哌齐治疗前后评分差值的Meta分析

表3 不同剂量多奈哌齐治疗前后评分差值的Meta分析

3 讨论

本研究纳入了有关比较不同剂量多奈哌齐和安慰剂治疗痴呆的13篇文献进行系统评价。Meta分析结果显示:不同剂量多奈哌齐的疗效整体优于安慰剂组。这与以往研究结果一致［17］。对于不同剂量多奈哌齐的疗效，5 mg与10 mg在改善整体功能、认知功能、精神状态、行为等几方面评分差异均无统计学意义，提示多奈哌齐疗效并不存在剂量依赖性。但目前有研究［18］观察高剂量(23 mg/d)与标准剂量(10 mg/d)，多奈哌齐中度至重度AD时发现，虽然高剂量多奈哌齐对整体功能评价无显著改善，但可显著改善认知状态，因此对不同剂量多奈哌齐疗效的评估需要更多的临床观察。

出现偏倚的可能:(1)对痴呆患者的选择上虽然都是按照一定的标准，但不同地域、人种、年龄、性别患者的标准存在一定差异，可能导致异质性，同时在量表的选择、疗效的判定上存在一定差异。一些研究将ADAS-cog变化≥4分作为轻-中度痴呆的临床的重要改善标准，而对于MMSE≥3分变化亦认为具有临床重要意义，CIBIC+量表评分的任何变化均视为具有临床改善，导致一定的临床异质性的存在。以上因素难以量化。(2)本研究比较治疗前后疗效，均选择评分变化差值比较，但入选患者基线MMSE评分差异较大，包括部分中重度痴呆患者，亦可能对评价结果造成偏倚。(3)此外对于中重度患者，应用药物治疗后疗效不显著、出现其他合并症加重病情或出现不良反应可能性较大，出现失访、退出、或更换其他药物治疗的可能性亦较大，均可能对结果造成偏倚。(4)入选痴呆患者中AD、VD患者所占比重较大，各占34.46%、54.44%，有关其他类型痴呆的临床试验相对较少，还需进一步完善资料。有研究［19］通过对22个自身对照或安慰剂对照的独立临床试验(国外7篇，国内15篇)进行的Meta分析，评估多奈哌齐治疗VD的有效性，发现国外试验设计，随机方法、盲法设计更加恰当严谨，失访、退出原因及不良反应均有详细报道，Jadad评分均为5分;国内试验普遍质量偏低，Jadad 1～3分。国外试验设计更为合理，疗程更长;纳入研究的人数更多;结局指标较多，且多报道治疗前后的评分，变化差值对疗效评价更加全面。本次Meta通过筛选未纳入国内试验，建议国内的多奈哌齐临床试验研究借鉴国外研究。在今后的临床研究应注意设计更加严谨的试验方法，以减少各种偏倚;同时应开展大样本、多中心、具有统一结局指标的随机对照试验。

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