芪苈强心胶囊对冠心病合并心力衰竭患者血清脂联素水平及心功能的影响

李 强， 郭壮波， 黎庆梅， 郭顺华

冠心病发病率呈逐年上升趋势，从而使其成为心力衰竭的主要原发疾病。心力衰竭发生发展的基本机制目前认为主要为“神经激素模式”，同时细胞因子学说进一步补充了其发病机制［1］，成为药物治疗的一个重要靶标。脂联素(adiponectin，APN)是近年新发现的一种主要由脂肪组织分泌的脂肪因子，与冠心病的发病危险密切相关。芪苈强心胶囊早已在临床得到广泛应用，但其对冠心病合并心力衰竭患者血清脂联素表达的影响国内尚无报道。本研究旨在探讨芪苈强心胶囊对冠心病心力衰竭患者血清脂联素表达的影响，为探索中药治疗心衰的新途径提供参考。

材料和方法

1 临床资料

选取2010年6月～2012年6月于本院住院的冠心病合并心力衰竭患者120例，按纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级，其中NYHAⅡ级38例，Ⅲ级56例，Ⅳ级26例。随机分为2组，对照组(control)60例，男29例，女31例，平均年龄(70.2 ±7.1)岁，平均病程(7.2 ±1.3)年;治疗组(Qili Qiangxin capsule treatment)60例，男31例，女 29 例，平均年龄(71.4 ±8.0)岁，平均病程(7.5±1.1)年。2组患者性别、年龄、病情严重程度和病程均无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

2 入选标准

(1)有冠心病病史，典型心力衰竭症状(依病史、心电图、超声心动图或冠状动脉造影等证据);(2)按NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级者;(3)入选和随机分组期间临床情况稳定;(4)入选前左心室增大，左心室收缩末期容量增加，左心室射血分数＜50%的慢性心力衰竭患者;(5)6 min步行距离为150～425 m。

3 排除标准

(1)扩张性心肌病、心脏瓣膜病、甲状腺功能亢进性心脏病、高血压性心脏病、肺源性心脏病;(2)原发严重肝肾功能不全;(3)孕妇或哺乳期妇女;(4)恶性肿瘤;(5)近期曾服用糖皮质激素及噻唑烷二酮类药物。

4 主要仪器

心脏彩色多普勒仪HP2000(惠普公司);Elecsys Systems 2010全自动电化学发光免疫分析系统(Roche)。

5 主要试剂

人脂联素试剂盒(R＆D);氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)ELISA试剂盒为原装配套(Beckman)。

6 药物

芪苈强心胶囊(药物组成:黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮等;石家庄以岭药业股份有限公司;批准文号:国药准字Z20040141;0.3 g/粒，36 粒/盒)。

7 方法

按照《慢性心力衰竭治疗指南》推荐的方法，给予西医常规基础治疗。2组患者均给予利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡ receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂、硝酸酯类、洋地黄等抗心力衰竭治疗(2组剂量基本相同)。治疗组除常规治疗外加服芪苈强心胶囊，每次4粒，每天3次;对照组给予外观与芪苈强心胶囊相同的对照胶囊(含乳糖、淀粉、人工色素等;石家庄以岭药业股份有限公司;0.3 g/粒，36粒/盒)，每次 4粒，每天3次口服。2组疗程均为6个月。

8 观察指标

8.1 按NYHA心功能分级 治疗前、后分别评定入选患者的NYHA心功能分级。治疗后心功能改善2级或2级以上为显效，心功能改善1级为有效，心功能无改善或恶化为无效。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

8.2 心脏彩色多普勒检测 对照组和实验组的所有研究对象在治疗前后行心脏彩色多普勒测定左室舒张末内径(left ventri-cular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)和左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

8.3 6 min 步行实验(6-min walk test，6-MWT) 嘱患者在标测好的30 m(两端各放1把椅子以备休息)安静、通风、平直的走廊里尽力来回步行，测量其6 min内步行的总距离。若患者在步行中出现严重心绞痛、晕厥或血流动力学显著异常则终止实验。8.4 血清APN和NT-proBNP测定 治疗前、后分别采集清晨空腹血清，2 h内离心5 min后置于含有1.8 g/L EDTA-2Na的抗凝试管中，室温静置30 min后3 000 r/min离心 15 min，分离血清，保存在－40℃的冰箱中以备做APN和NT-proBNP水平测定。

9 统计学处理

用SPSS 13.0统计软件分析。数据以均数±标准差(mean±SD)表示，两样本均数的比较用t检验，多个样本数的比较用方差分析及相关直线分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 不同NYHA分级的慢性心衰患者治疗前APN和NT-proBNP水平的比较

结果显示，APN和NT-proBNP水平随着NYHA分级增加而明显升高。血清APN和NT-proBNP水平在NYHAⅡ级、NYHAⅢ级和NYHAⅣ级间差异有统计学意义(P ＜0.01)，见表1。

2 2组治疗后的疗效比较

结果显示，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.01)，见表2。

表1 不同NYHA分级患者治疗前血清APN和NT-proBNP水平比较Table 1.The comparison of serum APN and NT-proBNP levels before treatment at different NYHA classes(Mean±SD)

表2 2组治疗后按NYHA心功能分级的疗效比较Table 2.The comparison of total effective rates in the two groups(n=60)

3 2组治疗前后LVEDD、LVESD和LVEF比较

与治疗前对比，治疗后对照组和治疗组LVEDD和LVESD均明显缩小(P＜0.05)，LVEF明显升高(P＜0.05);与对照组比较，治疗组治疗后LVEDD和LVESD缩小更为显著(P＜0.05)，LVEF升高更加明显(P ＜0.05)，见表3。

表3 2组治疗前后LVEDD、LVESD和LVEF比较Table 3.The comparison of LVEDD，LVESD and LVEF before and after treatment in the two groups(Mean±SD.n=60)

4 2组治疗前后APN和NT-proBNP比较

与治疗前相比，2组治疗后的APN和NT-proBNP水平均下降(P＜0.05)，6-MWT均提高。但治疗组较对照组治疗后APN和NT-proBNP水平下降及6-MWT提高更加显著(P＜0.05)，见表4。

表42 组治疗前后APN、NT-proBNP、6-MWT比较Table 4.The comparison of level of APN，NT-proBNP and 6-MWT before and after treatment in the two groups(Mean±SD.n=60)

讨 论

APN是一种脂肪细胞特异性分泌的血浆激素蛋白。APN具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗血栓、调节能量代谢等作用。多种研究显示其参与了心力衰竭的发生、进展、愈后及神经内分泌的激活。本研究显示2组患者血清APN随着患者NYHA分级的增加而升高，由此可见，APN与心力衰竭的病情严重程度有关，可以作为预测该病变化趋势的一个独立指标。国内外一些研究也与本研究发现一致。这一发现却与既往关于脂联素的研究相矛盾，按照以往的研究动脉粥样硬化性疾病患者脂联素水平是下降的，且随着冠脉病变的加重，脂联素水平是下降更明显，因此推测在冠心病合并心功能不全时血清脂联素应该是下降的，而事实却相反。Kistorp等［2］推测高脂联素水平可能是心衰患者机体高消耗状态的一种标志。近期研究多次显示APN与NT-proBNP存在明显的正相关。本研究也证实了这一点。Kistorp等［2］发现利钠肽可能通过增加脂肪动员来间接提高脂联素水平。Takano等［3］发现脂联素存在跨心脏浓度梯度，由心脏释放的脂联素提高了心衰患者外周循环脂联素的水平，而且心房利钠肽及B型利钠肽不仅刺激脂肪组织，也刺激心外膜脂联素的分泌，从而进一步造成心衰患者循环系统脂联素水平的提高。

通过综合分析，王贤良等［4］针对冠心病心力衰竭中医证候分布特点研究发现患者气虚、水停、血瘀、痰浊、阴虚和阳虚为常见证候，其中以三证组合、二证组合和四证组合较为常见，主要以气虚血瘀兼夹他证为主要表现形式。进一步的数据分析［5］结果显示，冠心病心力衰竭心功能Ⅱ级～Ⅳ级的转变中，水停类、痰浊类、血瘀类、阳虚类症状呈递增趋势，且变化显著。芪苈强心胶囊作为专门治疗心力衰竭阳气虚乏、络瘀水停证的代表药物，近年来广泛应用于冠心病心力衰竭患者。芪苈强心胶囊含有黄芪、附子、人参、丹参等多种治疗心血管疾病的中药成分。药理研究显示，芪苈强心胶囊具有增加左室收缩力，扩张外周血管，增加肾血流量，降低血清血管紧张素II和醛固酮水平等作用，有助于改善心衰症状。李娅等［6］和于春泉等［7］则从细胞研究水平证实芪苈强心胶囊具有抑制心肌重构、延缓心功能恶化的功效。徐涛等［8］的研究发现芪苈强心胶囊有抑制心肌细胞凋亡的作用。于春泉等［9］还发现芪苈强心胶囊治疗心力衰竭可能的机制之一是增加心肌能量储备，调节能量代谢障碍，从而改善心气虚证候。本研究结果表明，经过芪苈强心胶囊配合常规治疗，心衰患者临床表现明显好转，血清APN和NT-proBNP浓度也明显降低，心功能得到明显改善，6 min步行距离明显增加，提示芪苈强心胶囊全方标本兼治，从多个途径、多个环节、多个靶点治疗心力衰竭，体现了中药在治疗心衰方面的综合优势 ，更加符合现代心力衰竭的治疗理念，值得广泛推广应用。

综上所述，芪苈强心胶囊配合心衰常规治疗可以有效降低肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感神经系统的兴奋性，阻断多种内源性神经内分泌和细胞因子激活，从而阻断心肌重构，抑制心肌细胞凋亡和心功能恶化，改善心脏结构和心室充盈以及射血能力，从而有效控制心衰。但本研究观察时间尚短，样本也较少，其远期疗效尚需进一步观察。

［1］ Satoh M，Minami Y，Takahashi Y，et al.Immune modulation:role of the inflammatory cytokine cascade in the failing human heart［J］.Curr Heart Fail Rep，2008，5(2):69-74.

［2］ Kistorp C，Faber J，Galatius S，et al.Plasma adiponectin，body mass index，and mortality in patients with chronic heart failure［J］.Circulation，2005，112(12):1756-1762.

［3］ Takano H，Obata J，Kodama Y，et al.Adiponectin is released from the heart in patients with heart failure［J］.Int J Cardiol，2009，132(2):221-226.

［4］ 王贤良，毛静远，赵志强，等.冠心病心力衰竭的中医药治疗研究概况［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11(2):202-203.

［5］ 陈 婵，张 鹏，陈建新，等.冠心病心衰患者心功能分级与中医四诊及证候要素分布的研究［J］.中华中医药杂志，2011，26(4):870-872.

［6］ 李 娅，宋 优，程 翔，等.芪苈强心胶囊对大鼠心肌梗死后心肌重构及心功能的影响［J］.中国分子心脏病学杂志，2007，8(4):201-204.

［7］ 于春泉，李欣桐，肖 扬，等.芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭大鼠心肌P2X受体mRNA表达的影响［J］.中医杂志，2012，53(5):416-419.

［8］ 徐 涛，郭丽峰，陈立锋，等.芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响［J］.中药新药与临床药理，2010，21(4):366-369.

［9］ 于春泉，李欣桐，史 芳，等.芪苈强心胶囊对心气虚型慢性心力衰竭大鼠心肌腺苷酸含量的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18(3):174-177.