降压药物不同时间用药方案对高血压患者血压晨峰及变异性的影响

张志琴，张志敏，刘 敏，车 玫，曹 飞，王 瑞，杜国峰

（上海市嘉定区南翔医院内科，上海 201802）

高血压是一种常见的心血管疾病，现已成为影响我国居民健康的主要公共卫生问题［1，2］。人类的血压变化存在一定的昼夜节律，但传统的降压方案通常未考虑血压波动的周期性、降压药物动力学的节律性变化，故降压效果欠佳。据统计，我国的高血压控制率仅为6.1%［3］。大量研究发现，血压昼夜节律变化，尤其是晨峰现象与心血管事件的发生密切相关，且其作用独立于24小时平均血压水平［4］。目前在高血压治疗方案中引入时间因素已成为研究的热点，但关于时间治疗学对联合用药的降压效果仍鲜有报道［5］。本研究依据时间治疗学原理对高血压患者于不同时间点给予不同降压方案，观察患者血压昼夜节律变化、晨峰现象及血压变异性（HPV），现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年12月～2012年12月我院收治的高血压患者312例，其中男128例，女184例，年龄47～79岁，平均（56.3±6.1）岁。均符合2005年《中国高血压防治指南》诊断标准［6］：未服降压药的情况下，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，并排除继发性高血压、心肝肾功能不全及精神疾病患者，且近2周内未服用过其他降压药及可能对血压有影响的药物。合并糖尿病34例，冠心病24例，脂代谢障碍16例。将患者按照随机数字表法分为A、B、C、D 4组，每组78例。两组患者在性别、年龄、血压水平等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 给药方法 A组于每日清晨7：00～8：00顿服氨氯地平（扬子江药业集团，国药准字H 20020468）和氯沙坦钾（北京万生药业，国药准字H 20080015）50mg；B组于每日清晨服用氨氯地平5mg，晚间服用氯沙坦钾50mg；C组晚间顿服氨氯地平5mg和氯沙坦钾50mg；D组于清晨服用氯沙坦钾50mg，晚间服用氨氯地平5mg，连续治疗8周，每周测诊室坐位血压与24小时动态血压1次。本方案经我院伦理委员会审议通过，且所有患者均签署知情同意书。

1.2.2 血压测量 ①动态血压：采用德国IEM公司MOBIL动态血压监测仪进行24小时动态血压监测，日间血压每30min、夜间每60min测量1次，袖带固定于左上臂，患者日常活动不限，监测结束后记录患者24小时、日间、夜间的平均收缩压与舒张压（24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP）及24小时收缩压标准差（24hSSD）和舒张压标准差（24hDSD）。监测结果中24小时无中断与可读数据应超过90%。②诊室坐位血压：患者取坐位，休息至少10min后，测量右上臂肱动脉血压，由经过培训的专业医务人员测量，每次测量3遍，取其平均值作为结果。

1.3 血压晨峰判定标准 血压晨峰（以收缩压为主）＝起床后2小时内平均血压－夜间睡眠时最低平均血压（夜间最低血压及前后共3次血压的平均值）。如果差值≥23.58mmHg，则认定为晨峰阳性［7］。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件包进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后血压变化情况比较 治疗后，各组患者24hSBP、24hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组24hSBP、dSBP、nSBP较A组显著下降，D组24hSBP、dSBP、nSBP较C组显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而A组和C组、B组和D组之间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 各组患者治疗前后血压变化比较（mmHg，）Table 1 The blood pressure before and after treatment

表1 各组患者治疗前后血压变化比较（mmHg，）Table 1 The blood pressure before and after treatment

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05；A组、C组间治疗后比较，②P＜0.05；B组、D组间治疗后比较，③P＜0.05

指标 A组（n＝78）B组（n＝78）C组（n＝78）D组（n＝78）治疗前 治疗后24hSBP 136.2±13.7124.64±10.5① 134.6±12.8116.3±10.9①② 134.5±13.5126.4±10.3① 134.6±12.3116.3±10.4治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后①③80.7±9.5 65.9±6.624hDBP 84.3±8.4 73.1±7.6① 85.4±8.3 72.5±7.2 85.5±8.6 73.3±6.4① 85.7±8.7 74.5±6.5 dSBP 141.1±12.5130.4±12.2① 142.6±11.8121.3±10.4①② 143.3±12.4135.6±12.7① 145.6±13.5124.3±10.7①③dDBP 86.3±8.5 76.1±7.7① 87.8±8.3 75.7±8.2 85.5±8.7 73.5±7.8① 88.8±8.6 76.3±8.6 nSBP 133.6±10.2125.2±9.4① 134.1±10.5114.4±9.8①② 134.3±10.3124.2±9.8① 136.1±11.2117.3±9.5①③nDBP 79.5±8.4 68.3±6.8① 80.4±9.1 67.5±6.2 78.4±8.5 67.5±6.6①

2.2 各组治疗前后血压晨峰情况比较 治疗后，各组患者晨峰阳性率及血压晨峰程度较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组治疗后晨峰阳性率、血压晨峰程度显著低于A组，D组治疗后晨峰阳性率、血压晨峰程度显著低于C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而A组和C组、B组和D组间差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 各组治疗前后HPV变化情况比较 治疗后，各组24hSSD、24hDSD均有所降低，B组治疗后上述HPV指标均显著低于A组，D组治疗后上述HPV指标均显著低于C组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而A组和C组、B组和D组间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表2 各组患者治疗前后晨峰阳性、晨峰程度比较［n（×10－2）］Table 2 The morning blood pressure surge before and after treatment

表3 各组患者治疗前后HPV变化比较（）Table 3 HPV before and after treatment

表3 各组患者治疗前后HPV变化比较（）Table 3 HPV before and after treatment

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05；与 A、C组治疗后比较，②P＜0.05；与 A、C组治疗后比较，③P＞0.05

24hSSD 24hDSD A组 78 治疗前 12.2±2.7 9.7±1.4组别 n治疗后 10.6±1.5① 9.4±1.3①B组 78 治疗前 12.6±2.8 10.0±1.3治疗后 8.3±1.4①②③ 7.7±1.2①②③C组 78 治疗前 12.1±2.6 9.4±1.6治疗后 10.2±1.4① 9.6±1.2①D组 78 治疗前 12.5±2.3 10.1±1.4治疗后 8.1±1.5①② 7.6±1.4①②

3 讨论

生理状态下，血压表现为“双峰一谷”的昼夜节律变化，呈杓型曲线分布，且大多数高血压患者处于较高的水平［8］。高血压患者可因自主神经功能紊乱等因素作用于清晨时段可出现血压急剧上升的现象，称为血压晨峰［9］。同时研究认为，该时段心肌梗死、脑卒中及猝死等心脑血管疾病的高发与血压晨峰程度密切相关［10］。设计合理有效的降压方案，一直是高血压治疗中的热点与难点，而高质量的降压治疗一方面应使降压药物效应与血压晨峰相一致，从而控制晨峰血压；另一方面应避免夜间血压过低，降低HPV与昼夜节律紊乱。

近年来，在高血压治疗中逐渐开始引入高血压时间治疗学的概念［11］，即根据血压的昼夜节律以及疾病发作的特点，选择合理的药物及用药时间进行个体化的降压治疗，为设计合理降压治疗方案提供了新的思路与新途径。有研究证实，相等剂量的某种药物的疗效与作用可因给药时间不同而存在差异，且药物效应、不良反应等也与人体的生物节律密切相关［12］。贾敏等［13］观察结果表明，夜晚服药较清晨服药对缓解血压晨峰现象、改善异常的血压昼夜节律有明显的优势。另有研究则认为，清晨及夜间服用非洛地平缓释片对昼夜平均血压、血压晨峰的作用相似［14］。有关氨氯地平、氯沙坦钾不同时间给药与血压晨峰及HPV的关系尚不明确。

本研究采用氨氯地平和氯沙坦钾早晚分服与顿服的不同时间用药方案，可有效排除药物的影响因素。研究结果显示，治疗后，各组患者24小时平均血压、昼夜血压、晨峰血压均明显下降（P＜0.05），但B组24hSBP、dSBP、nSBP较A组显著下降（P＜0.05），且晨峰阳性率、晨峰程度显著下降也更为明显（P＜0.05），D组上述指标也均较C组下降更为明显（P＜0.05），说明早晚分服与顿服这两种方案均能实现有效降压作用，但在降压质量方面，早晚分服较顿服可更好地控制夜间血压，控制晨峰血压，从而在晚上与清晨均发挥最佳作用。新近研究认为［15］，HPV对临床心脑血管事件具有强有力的预测价值，HPV越大越容易发生心脏及大动脉等靶器官损害。随着服药时间的延长，血药浓度逐渐降低，降压效果也不断减弱，导致dSBP增高，HPV增大［16］。本研究说明氨氯地平、氯沙坦钾早晚分服在减少血压波动、平稳降压方面更有优势，更利于延缓靶器官损害，减少心血管事件的发生。

4 结论

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