低分子肝素对脓毒症急性肾损伤患者的疗效评价

潘毅+何飞民+孙贵才+夏芝辉+韩飚+闫智杰

[摘要] 目的 观察低分子肝素对脓毒症患者急性肾损伤的疗效及预后的影响。 方法 选取30例脓毒症合并肾损伤的患者，随机分为治疗组和对照组，对照组常规给予抗感染、呼吸支持、营养支持等治疗，治疗组给予低分子肝素针皮下注射，观察患者治疗后第3、7天肾功能胱抑素C（CysC）、血清肌酐（SCr）等的变化情况，并统计28 d生存率。 结果 治疗组患者治疗后第3、7天CysC水平与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.01）；SCr治疗后第3天与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），第7天与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组急性生理及慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ评分）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组生存11例，对照组生存9例；两组生存患者的CysC差异无统计学意义，而对照组死亡患者的CysC明显高于治疗组（P<0.05）。 结论 低分子肝素治疗脓毒症急性肾损伤，可减轻脓毒症肾损伤程度，改善肾功能，并在一定程度上影响预后。

[关键词] 脓毒症；肾损伤；低分子肝素

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（a）-0069-03

Curative effect evaluation on low molecular heparin in sepsis patients with acute kidney injury

PAN Yi HE fei-min SUN Gui-cai XIA Zhi-hui HAN Biao YAN Zhi-jie

Intensive Care Unit，the Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330003，China

[Abstract] Objective To observe the effect and prognostic impact of low molecular heparin in sepsis patients with acute kidney injury. Methods 30 cases of sepsis patients with combined renal injury were selected and randomly divided into treatment group and control group，the control group was given routine anti-infection，respiratory support，and nutritional support treatment，the treatment group was given low molecular heparin subcutaneous injection needle，the change of renal function cystatin C （CysC），serum creatinine （SCr） so on in 3 and 7 days after treatment were observed，the survival rate of 28 days were counted. Results The CysC level in in 3 and 7 days after treatment of treatment group compared with the control group，the difference was statistically significant （P<0.01），but the SCr in 3 days after treatment compared with the control group，there was no statistically significant difference （P>0.05），the 3 days after treatment compared with the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ score） between the two groups，there was no statistically significant difference （P>0.05）.The treatment group survival in 11 cases，9 cases in control group，the CysC in survival patients of two groups with no statistical significance，while the CysC in death patients of control group was significantly higher than that of treatment group （P<0.05）. Conclusion Low molecular heparin in the treatment of sepsis patients with acute renal injury can reduce sepsis renal damage degree，and improve renal function and to a certain extent affect the prognosis.

[Key words] Sepsis；Kidney injury；Low molecular heparinendprint

脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，往往导致多器官功能受损，其中肾脏是最常受累的器官之一。有研究报道，脓毒症合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）住院病死率明显高于非脓毒症合并AKI（70.2%∶51.8%）[1]，因此，AKI被认为是能预测患者死亡的独立危险因素。由于脓毒症的病理生理机制比较复杂，根据相应机制有较多治疗方面的研究，本研究主要观察低分子肝素对脓毒症急性肾损伤患者的治疗效果及可能的机制，以为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年6～12月在本院综合ICU住院的脓毒症患者30例，其中男17例，女13例，急性生理及慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ评分）≥15分；基础疾病：慢性阻塞性肺疾病（COPD）6例、重症肺炎12例、脑血管意外8例及外科术后4例。所有研究对象均符合2013年《拯救全身性感染运动的严重感染与感染性休克治疗指南》[2]和2012年《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》中AKI的诊断标准[3]：①48 h内血清肌酐（SCr）上升≥26.5 μmol/L；②7 d内SCr升至≥1.5倍基线值；③连续6 h尿量<0.5 ml/（kg·h）。将所有患者随机分为治疗组和对照组，每组各15例。治疗组患者的年龄47～75岁，平均（57.68±12.24）；对照组患者的年龄43～76岁，平均（54.16±13.28）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 排除标准

①既往有肝素引起的血小板减少症者；②存在活动性出血者；③急性细菌性心内膜炎患者；④孕产妇；⑤严重脑外伤、脑出血者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方案 两组患者均根据病情变化情况给予抗感染、呼吸支持、营养支持等常规治疗，其中治疗组在此基础上给予低分子肝素钙注射液0.4 ml/d皮下注射，1次/d，疗程为7 d，有明显出血倾向、低凝状态时停用。

1.3.2 监测指标 患者入ICU至其出院第28天或死亡当日作为观察时间，两组均于治疗前和治疗后第3、7天行凝血功能指标凝血酶原时间（PT）、D-二聚体、血小板（PLT）和肾功能指标SCr、胱抑素C（CysC）等实验室检查。采用急性生理学与APACHEⅡ评分系统评价患者疾病的严重程度。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准（x±s）表示，组间比较或不同时间点比较采用一般线性模型下的单变量方差分析，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各检测指标的比较

两组患者治疗前APACHEⅡ评分、PT、D-二聚体、PLT、SCr和CysC比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，对照组患者第3、7天的血清肌酐SCr和CysC及其与治疗前差异无统计学意义，治疗组患者第3、7天的CysC及其与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.01），治疗组患者第3天的SCr与治疗前差异无统计学意义（P>0.05）、与第7天差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者的APACHEⅡ评分、PT、D-二聚体、PLT治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组患者28 d生存情况的比较

28 d后，治疗组生存11例，对照组生存9例，死亡原因均为感染性休克、MODS。两组存活患者的CysC比较差异无统计学意义（P>0.05），而死亡患者的CysC明显高于存活者（P<0.01）（表2）。

表2 两组存活与死亡患者CysC的比较（mg/dl，x±s）

与同组存活者比较，*P<0.01

3 讨论

脓毒症患者多存在器官功能损伤，其中肾脏是脓毒症进展过程中较易累及的重要器官，对脓毒症患者急性肾损伤早期进行诊断和干预是改善脓毒症患者预后的关键措施之一。

目前临床上常使用SCr作为急性肾损伤的实验室诊断标准，但是其测定值受多种因素影响，而且只有在肾功能受损明显时才能检测出其变化，敏感性和特异性较差[4]。CysC由真核细胞的半胱氨酸蛋白酶抑制剂合成，能够自由通过肾小球，被远曲小管完全代谢。CysC主要受肾小球滤过率影响，与其他肾外因素无关，其与肾小球滤过率的相关性优于SCr。在肾损伤早期，当血清中CysC浓度在肾小球滤过率下降至88 ml/（min·1.73 m2）时即出现明显升高，而SCr在肾小球滤过率下降至75 ml/（min·1.73 m2）时才开始升高，与SCr相比，CysC可提前1～2 d诊断急性肾损伤[5]。本研究结果显示，治疗组和对照组患者治疗前CysC均升高，说明存在肾功能变化，CysC水平升高的幅度常反映肾损伤的严重程度[6]。

在脓毒症时，肾脏的内皮细胞不仅被激活产生炎症介质，同时也是炎症介质首要攻击的靶细胞之一[7]。在临床实践中也发现，脓毒症一旦合并急性肾衰竭，患者液体复苏、营养支持和抗感染等治疗的难度明显增加[8]；即使没有发生急性肾衰竭，脓毒症患者合并轻、中度急性肾损伤时，其病死率也明显升高。多年来治疗脓毒症的重点主要是针对体内失控的过度炎症反应，但是多项大规模、多中心的临床试验结果均未证实这种抗炎治疗能够改善脓毒症患者的预后，促使许多学者转向其他方面的研究，包括对凝血功能紊乱的研究。

目前已知，脓毒症时凝血系统在内毒素等细菌成分和单核细胞、内皮细胞表达的组织因子作用下激活机体的外源性凝血途径[9]。同时，纤溶途径因纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）产生的增加，导致纤溶酶原转化成纤溶酶显著减少，引起机体的凝血、纤溶系统功能紊乱[10]。此外，体内的生理性抗凝物质，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C系统和组织因子途径抑制物的下调也是引起机体高凝状态的重要因素。随着对脓毒症炎症和凝血两途径相互间作用的认识不断加深，现已发现，脓毒症炎症反应和凝血功能紊乱与脓毒症发生、发展及预后密切相关[11]，利用抗凝物质对脓毒症进行干预以改善各组织器官损伤已成为脓毒症治疗研究的热点[12]。endprint

低分子肝素是一种抗凝药物，具有快速和持续抗血栓形成作用，能够抑制脓毒症患者炎性介质和氧自由基的释放，抑制白细胞黏附、激活和补体系统的激活，保护血管内皮细胞的连续性和完整性，从而改善脓毒症患者的微循环功能[13]。本研究结果显示，低分子肝素对肾损伤有一定程度的保护作用。治疗组应用低分子肝素后，CysC较对照组明显下降，表明低分子肝素能够减轻脓毒症肾损伤，并且治疗后治疗组的CysC明显低于对照组，也说明了其对肾功能的改善作用。低分子肝素可能通过抑制炎症瀑布效应和凝血级联反应，使凝血功能障碍得以改善，从而改善肾功能。在本研究中，笔者还观察到应用低分子肝素的患者治疗后的凝血功能指标变化差异无统计学意义，也未出现皮肤黏膜及消化道出血等症状，说明低分子肝素的安全性好。但低分子肝素对脓毒症肾损伤的确切作用机制及治疗剂量的选择还有待进一步研究。

[参考文献]

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[10] Tymi K.Critical role for oxidative stress platelets and coa gulation in capillary blood flow impairment in sepsis[J].Microcirculation，2011，18（2）：152-162.

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[12] Boos CJ，Goon PK，Lip GY.The endothelium，inflammation，and coagulation in sepsis[J].Clin Pharmacol Ther，2006， 79（1）：20-22.

[13] 马晓春.应加深对脓毒微循环功能障碍的认识[J].中国危重病急救医学，2011，23（2）：66.

（收稿日期：2014-07-10 本文编辑：林利利）endprint

低分子肝素是一种抗凝药物，具有快速和持续抗血栓形成作用，能够抑制脓毒症患者炎性介质和氧自由基的释放，抑制白细胞黏附、激活和补体系统的激活，保护血管内皮细胞的连续性和完整性，从而改善脓毒症患者的微循环功能[13]。本研究结果显示，低分子肝素对肾损伤有一定程度的保护作用。治疗组应用低分子肝素后，CysC较对照组明显下降，表明低分子肝素能够减轻脓毒症肾损伤，并且治疗后治疗组的CysC明显低于对照组，也说明了其对肾功能的改善作用。低分子肝素可能通过抑制炎症瀑布效应和凝血级联反应，使凝血功能障碍得以改善，从而改善肾功能。在本研究中，笔者还观察到应用低分子肝素的患者治疗后的凝血功能指标变化差异无统计学意义，也未出现皮肤黏膜及消化道出血等症状，说明低分子肝素的安全性好。但低分子肝素对脓毒症肾损伤的确切作用机制及治疗剂量的选择还有待进一步研究。

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（收稿日期：2014-07-10 本文编辑：林利利）endprint

低分子肝素是一种抗凝药物，具有快速和持续抗血栓形成作用，能够抑制脓毒症患者炎性介质和氧自由基的释放，抑制白细胞黏附、激活和补体系统的激活，保护血管内皮细胞的连续性和完整性，从而改善脓毒症患者的微循环功能[13]。本研究结果显示，低分子肝素对肾损伤有一定程度的保护作用。治疗组应用低分子肝素后，CysC较对照组明显下降，表明低分子肝素能够减轻脓毒症肾损伤，并且治疗后治疗组的CysC明显低于对照组，也说明了其对肾功能的改善作用。低分子肝素可能通过抑制炎症瀑布效应和凝血级联反应，使凝血功能障碍得以改善，从而改善肾功能。在本研究中，笔者还观察到应用低分子肝素的患者治疗后的凝血功能指标变化差异无统计学意义，也未出现皮肤黏膜及消化道出血等症状，说明低分子肝素的安全性好。但低分子肝素对脓毒症肾损伤的确切作用机制及治疗剂量的选择还有待进一步研究。

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[13] 马晓春.应加深对脓毒微循环功能障碍的认识[J].中国危重病急救医学，2011，23（2）：66.

（收稿日期：2014-07-10 本文编辑：林利利）endprint